Эти редкие заболевания вызваны мутациями гена — супрессора опухоли Вильмса (WT1), который кодирует фактор транскрипции, в норме подавляющий образование нефробластомы (опухоли Вильмса). Проявления синдрома Дени—Дрэша и синдрома Фрайзера во многом схожи (нарастающий диффузный мезангиальный склероз и дисгенезия гонад с кариотипом XY), но поскольку в их основе лежат разные мутации, то для синдрома Фрайзера нехарактерно развитие нефробластомы.
Диффузный мезангиальный склероз характерен для синдрома Дени—Дрэша, но может быть и самостоятельным заболеванием. У некоторых больных с изолированным диффузным мезангиальным склерозом также есть мутации гена WT1.
Фактор транскрипции WT1 может как подавлять, так и активировать транскрипцию генов, в зависимости от того, с каким участком ДНК он связывается. В свою очередь, другие белки могут изменять его активность. Связываясь с мРНК, WT1 может регулировать экспрессию генов, и на уровне транскрипции, и на посттранскрипционном уровне. В период формирования почки WT1 экспрессируется в конденсирующейся мезенхиме, в образующихся при конденсации мезенхимы везикулах и подоцитах, в окончательной почке его экспрессия сохраняется в подоцитах.
Такой характер экспрессии наводит на мысль, что WT1 участвует в дифференцировке клеток мезенхимы в подоциты и поддерживает их нормальный фенотип. Нарушение функции WT1 ведет к неконтролируемому росту метанефрогенной ткани и образованию нефробластомы или нарушению дифференцировки подоцитов. Фактор транскрипции WT1 экспрессируется также в клетках полового тяжа, гранулезных клетках яичниковых фолликулов и клетках Сертоли. Возможно, нормальная дифференцировка половых желез также зависит от фактора транскрипции WT1.
Для синдрома Дени—Дрэша характерны: нефробластома, дисгенезия гонад с кариотипом XY и наружными половыми органами промежуточного типа и гломерулопатия. Последняя обычно проявляется нефротическим синдромом, возникающим в первый год жизни и приводящим к развитию ХПН к 3 годам.
У детей синдром Дени—Дрэша может быть как полным, так и неполным (гломерулопатия и аномалии половых органов без нефробластомы или гломерулопатия и нефробластома без аномалий половых органов). Как и при других формах дисгенезии гонад с кариотипом XY, у этих больных повышен риск гонадобластом. Если диагноз синдрома Дени—Дрэша не вызывает сомнений, то, учитывая высокий риск нефробластомы, показана двусторонняя нефрэктомия.
Для больных с синдромом Дени—Дрэша характерно специфическое поражение почек — диффузный мезангиальный склероз. Поражаются интракортикальные нефроны, в них расширяется мезангий и облитерируются капилляры клубочка, из-за чего клубочек превращается в бесформенную массу матрикса с венцом из гипертрофированных подоцитов.
Причина заболевания — миссенс-мутация в гене WT1, приводящая к замене аргинина на триптофан в положении 394. Реже встречается замена аспартата на аспарагин в положении 396 и аргинина на гистидин в положении 366. В результате этих мутаций фактор транскрипции WT1 теряет способность связываться с ДНК. В большинстве случаев эти мутации возникают впервые, хотя могут и наследоваться.
Хотя больные с синдромом Дени—Дрэша являются носителями лишь одного мутантного рецессивного аллеля гена WT1, но в нефробластоме поражены оба аллеля, причем каждый аллель несет разные мутации. При синдроме Дени—Дрэша в почках остаются очаги метанефрогенной ткани, несущие унаследованную мутацию гена WT1 в одном из аллелей. Если в клетках этой ткани происходит мутация второго аллеля, то это приводит к неконтролируемой пролиферации клеток и возникновению нефробластомы.
Механизм развития диффузного мезангиального склероза и дисгенезии гонад при синдроме Дени—Дрэша иной, чем при нефробластоме, поскольку больной гетерозиготен и несет лишь один мутантный аллель гена WT1. Эта мутация проявляется как доминантно-негативная, то есть дефектный белок нарушает функцию продукта нормального аллеля, лишая его способности контролировать экспрессию других генов.
Доминантно-негативный характер мутации гена WT1 объясняет, почему поражение почек и аномалии строения наружных половых органов при синдроме Дени—Дрэша более тяжелые, чем при синдроме WAGR, при котором в результате делеции или мутации со сдвигом рамки считывания один аллель гена WT1 становится нулевым, что не мешает экспрессии нормального аллеля.
