Патофизиологические механизмы гемолитико-уремического синдрома представлены на рисунке. В его основе лежит повреждение эндотелия мелких сосудов тромбозами. Это приводит к классической диагностической триаде — микроангиопатической гемолитической анемии, тромбоцитопении и почечной недостаточности. Гемолитико-уремический синдром — самая частая причина ОПН у прежде здоровых детей.
В 90% случаев заболеванию предшествует кишечная инфекция, вызванная продуцирующим веротоксины (токсины, сходные с цитотоксином Shigella dysenteriae) штаммом Escherichia coli. В таких случаях гемолитико-уремический синдром называют типичным.
Остальные 10% можно разделить на вторичные и идиопатическую формы. Вторичный гемолитико-уремический синдром может возникать как осложнение других инфекций, особенно вызванных Streptococcus pneumoniae и редко ВИЧ, а также на фоне системных заболеваний, таких как СКВ, системная склеродермия, гомоцистинурия с метилмалоновой ацидемией типа cb1 С и злокачественные новообразования.
Кроме того, причиной могут служить некоторые лекарственные средства, в том числе митомицин, циклоспорин, такролимус, кокаин, хинин. Идиопатический гемолитико-уремический синдром может быть спорадическим и наследственным — описаны аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный типы. У лиц с наследственным гемолитико-уремическим синдромом иногда отмечается недостаточность некоторых компонентов комплемента, особенно фактора Н. Ген, с дефектом которого предположительно связан наследственный гемолитико-уремический синдром, расположен на 1-й хромосоме (сегмент 1q32) - там, где локализованы гены, кодирующие регуляторные белки комплемента. Наследственный гемолитико-уремический синдром следует заподозрить при нетипичном течении заболевания.
Гемолитико-уремический синдром и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура могут иметь сходные клинические проявления за счет общей для обоих заболеваний тромботической микроангиопатии. Однако различия в этиологии, патогенезе, реакции на лечение и исходах указывают на существование двух разных заболеваний, а не двух вариантов течения одной патологии. Состояние, напоминающее гемолитико-уремический синдром, иногда встречается при тяжелой артериальной гипертонии.
Эпидемиология гемолитико-уремического синдрома
Более чем у 85% детей с гемолитико-уремическим синдромом заболевание развивается на фоне инфекции, вызванной штаммом Escherichia coli О157:Н7. Эта инфекция чаще возникает в возрасте от 9 мес до 4 лет. В виде спорадических случаев и эпидемий она встречается повсеместно; по непонятным причинам у американских негров она редка.
В Северной Америке заболеваемость повышается летом и осенью. Резервуаром инфекции служит крупный рогатый скот, в США носительство штамма Escherichia coli О157:Н7 выявляют примерно у 1% скота. Escherichia coli погибает под действием высокой температуры, поэтому причиной заражения часто служит недостаточная кулинарная обработка говядины.
Иногда возбудителя обнаруживают в воде естественных водоемов и плавательных бассейнов. Источником заражения могут стать некипяченое коровье молоко, а также загрязненные навозом овощи и фрукты и приготовленные из них соки. Реже встречается передача от больного человека здоровому. Риск гемолитико-уремического синдрома у детей до 15 лет с геморрагическим колитом, вызванным штаммом Escherichia coli 0157:Н7, составляет 8—10%.
Лучший способ профилактики инфекции — тщательная кулинарная обработка при приготовлении блюд из говядины, а также мытье фруктов и овощей. Регулярное мытье рук предотвращает контактный путь заражения. Еще эффективнее могли бы защитить от инфекции обработка мяса ионизирующим излучением и вакцинация, но пока эти методы недоступны.
В настоящее время испытывается препарат под названием Synsorb-Pk, представляющий собой синтетический рецептор веротоксинов на инертном носителе — диатомите. Этот рецептор способен избирательно связывать веротоксины. Применение Synsorb-Pky детей с геморрагическим колитом, вызванным штаммом 0157:Н7, возможно, снизит заболеваемость гемолитико-уремическим синдромом.
Патогенез гемолитико-уремического синдрома
Большой шаг вперед в изучении патогенеза гемолитико-уремического синдрома был сделан в 1983 г., когда Кармали и соавторы обнаружили, что в 85% случаев заболеванию предшествовала кишечная инфекция, вызванная вырабатывающим веротоксины штаммом Escherichia coli О157:Н7. Веротоксины сходны с цитотоксином, вырабатываемым Shigella dysenteriae; их название связано с тем, что они оказывают цитопатическое действие на клетки почки зеленой мартышки (линия Vera). Сегодня известно, что штамм О157:Н7 вырабатывает два вида веротоксинов — ST-1 и ST-2.
Рецептором для них служит гликолипид Gb3, который в больших количествах содержится на поверхности эндотелия клубочков почек человека. In vitro веротоксины действуют и на клетки почечных канальцев, что, по-видимому, также играет роль в поражении почек при гемолитико-уремическом синдроме. К выработке веротоксинов способны и другие штаммы Escherichia coli, в том числе О103:Н2, вызывающий инфекцию мочевых путей с последующим развитием гемолитико-уремического синдрома.
Вслед за поражением клубочкового эндотелия веротоксинами запускается каскад реакций, приводящий к повреждению и тромбозам мелких сосудов почек: в местах повреждения эндотелия откладывается фибрин, разрушаются эритроциты и тромбоциты, в сыворотке повышаются уровни факторов, способствующих свертыванию крови (тканевого фактора, фактора активации тромбоцитов, антиактиватора плазминогена 1, фактора фон Виллебранда, тромбоксана А2), и снижаются уровни противосвертывающих факторов (простациклина, тромбомодулина, урокиназы и тканевого активатора плазминогена). Подобная картина разворачивается в мелких сосудах и других органов.
Escherichia coli вырабатывают также липополисахариды, которые стимулируют продукцию цитокинов, усиливающих повреждение эндотелиальных клеток.
Полагают, что веротоксины могут связываться с эритроцитарным антигеном Р1 (этот антиген имеется у 75% людей), предотвращая тем самым гемолитико-уремический синдром, но убедительных доказательств этой гипотезы пока не получено.
Изредка гемолитико-уремический синдром может развиваться после инфекции, вызванной Streptococcus pneumoniae. Этот микроорганизм вырабатывает нейраминидазу — фермент, расщепляющий сиаловые кислоты на поверхности эритроцитов, тромбоцитов и эндотелиальных клеток клубочков. При этом обнажается малоизученный пока антиген Томсена—Фриденрейха, к которому образуются антитела (IgM).
В результате наступает гемолиз, возникает тромбоцитопения, повреждаются капилляры клубочков почек. У таких больных положительна прямая проба Кумбса, затруднено определение группы крови. Применение свежезамороженной плазмы противопоказано, так как она является дополнительным источником антител к антигену Томсена— Фриденрейха. Смертность при данной форме гемолитико-уремического синдрома достигает 50%.
