В самой простой форме ген можно представить как сегмент молекулы ДНК, содержащей код для аминокислотной последовательности полипептидной цепи и управляющей последовательности, необходимых для его экспрессии. Однако это описание неадекватно для генов человека (а на самом деле и для большинства эукариотических геномов), поскольку лишь некоторые гены существуют как непрерывная кодовая последовательность.
Большинство же генов прерываются одной или более некодирующими областями. Включенные в ген последовательности, называемые нитронами, первоначально переписываются на РНК в ядре, но отсутствуют в зрелой мРНК в цитоплазме.
Таким образом, информация из последовательности нитронов в конечном белковом продукте в норме не представлена. Интроны перемежаются с экзонами, сегментами гена, которые непосредственно определяют аминокислотную последовательность белка. Кроме этого, существуют определенные фланговые последовательности, содержащие 5' и 3'-нетранслируемые области.
Хотя несколько генов в геноме человека не имеют интронов, большинство содержит по крайней мере один, а обычно несколько интронов. Удивительно, но у многих генов совокупная длина интронов превышает длину экзонов. Некоторые гены имеют всего несколько килобаз в длину, другие растягиваются на сотни килобаз. Обнаружено несколько исключительно больших генов, например ген дистрофина в Х-хромосоме [мутации в котором приводят к мышечной дистрофии Дюшенна], имеющий более чем 2 млн пар оснований (2000 килобаз), из которых, что интересно, кодирующие экзоны занимают менее 1%.
Структурные характеристики типичного гена человека
Гены человека характеризуются широким диапазоном свойств. Здесь мы представим молекулярное определение гена. В типичных случаях ген определяют как последовательность ДНК в геноме, которая необходима для производства функционального продукта, будь то полипептид или функциональная молекула РНК. Ген включает не только фактическую кодирующую последовательность, но также вспомогательные нуклеотидные последовательности, необходимые для соответствующей экспрессии гена — т.е. для производства нормальной молекулы мРНК в правильном объеме, в правильном месте и в правильное время в ходе развития или в течение клеточного цикла.
Вспомогательные нуклеотидные последовательности обеспечивают молекулярные сигналы «начала» и «остановки» синтеза мРНК, считываемой с гена. В 5'-конце каждого гена лежит область промотора, который включает последовательности нуклеотидов, ответственных за инициацию транскрипции. Несколько ДНК элементов 5'-области не изменяются у множества различных генов («консервативные» элементы). Подобная устойчивость, а также данные функциональных исследований экспрессии генов указывают на важную роль таких последовательностей в регуляции генов. В каждой конкретной ткани экспрессируется только небольшое подмножество генов генома.
В геноме человека обнаружено несколько различных типов промоторов с различными управляющими свойствами, которые определяют развитие, а также уровни экспрессии конкретных генов в различных тканях и клетках. Роль отдельных консервативных промоторных элементов подробно обсуждается в разделе «Основы экспрессии генов». Как промоторы, так и другие регуляторные элементы (располагающиеся или в 5', или З'-концах гена, а также в интронах) могут быть точкой мутации при генетических болезнях, создавая помехи нормальной экспрессии гена.
Эти элементы, включая энхансеры (усилители), сайленсеры (глушители) и локус-контролирующие области, обсуждаются позже данной главе. Некоторые из таких элементов располагаются на значительном расстоянии от кодирующей части гена, укрепляя таким образом концепцию о том, что геномное окружение, в котором находится ген, — важная характеристика его эволюции и регуляции, а также объясняя в некоторых случаях типы мутаций, создающие помехи нормальной экспрессии и функции генов. При сравнительном анализе многих тысяч генов в ходе реализации проекта «Геном человека» стали ясными многие важные геномные элементы и их роль в развитии болезней человека.
В 3'-конце гена лежит важный нетранскрибируемый участок, содержащий сигнал для добавления последовательности остатков аденозина [так называемый хвост поли-(А)] к концу зрелой мРНК. Хотя общепринято считать тесно связанные управляющие последовательности частью того, что называется геном, точное измерение любого конкретного гена остается отчасти неопределенным до тех пор, пока не будут полностью охарактеризованы возможные функции более отдаленных нуклеотидных последовательностей.
