Информационное содержание генома человека. Особенности генов
За последние 20 лет достигнут прогресс в нашем понимании на молекулярном уровне структуры и функции генов и хромосом. Недавно, благодаря результатам проекта «Геном человека», эти знания были дополнены глубоким пониманием организации генома человека на уровне ДНК последовательности.
Эти достижения были в значительной мере вызваны потребностями молекулярной генетики и геномики в решении многих клинических проблем, предоставив инструментальные средства для новых методов медицинской генетики. В настоящей главе мы представляем обзор структуры и функционирования генов и те аспекты молекулярной генетики, которые необходимы для понимания генетического метода в медицине.
Возрастание объема знаний о генах и их организации в геноме оказало огромное влияние на медицину и наше восприятие физиологии человека. На заре новой эры Нобелевский лауреат 1980 г. Пол Берг проницательно указал:
«Подобно тому, как современная теория и практика медицины полагаются на углубленное знание анатомии, физиологии и биохимии человека, так в будущем потребуется подробное понимание молекулярной анатомии, физиологии, и биохимии генома геловека... Мы будем нуждаться в более подробных знаниях о том, как организованы и как функционируют и регулируются гены геловека. Нам понадобятся враги, так же сведущие в молекулярной анатомии и физиологии хромосом и генов, как кардиохирург — в структуре и работе сердца».
Как же 3 млрд кодовых букв генома человека описывают всю сложность анатомии, физиологии и биохимии человека, на которую указывал Берг? Все дело в увеличении количества информации при передаче ее в белки, управляющие множеством функций клеток, органов и всего организма, а также взаимодействие с внешней средой. Даже получив в руки по существу полную последовательность генома человека, мы все же не знаем точного количества генов в нем.
Современные оценки сходятся на том, что геном содержит около 25 000 генов, но эта цифра — только первый ориентир в загадке, возникающей при декодировании цифровой информации.
Продукт большинства генов — белок, структура которого в конечном счете определяет его конкретные функции в клетке. Однако если бы существовала простая взаимнооднозначная связь между генами и белками, мы могли бы получить максимум 25 000 различных белков. Это число представляется недостаточным, принимая во внимание обширную массу функций, выполняемых белками в клетках. Ответ на дилемму находится в двух характеристиках структуры и функции генов.
Во-первых, многие гены способны генерировать несколько различных белков. Такое возможно, благодаря альтернативным кодирующим сегментам гена и последующей биохимической модификации полученного белка. Эти две характеристики генома значительно увеличивают его информационное содержание. Подсчитано, что таким образом 25 000 генов человека могут кодировать до миллиона отличающихся белков.
Во-вторых, индивидуальные белки не функционируют сами по себе. Они формируют сложные функциональные сети, включающие множество различных белков и согласованно отвечающие на массу различных сигналов, как генетических, так окружающей среды. Комбинаторная природа генных сетей приводит к резкому увеличению разнообразия возможных функций клеток.
Гены распространены по всему геному, но тяготеют к объединению в отдельные группы или хромосомы и могут сравнительно редко встречаться в других регионах или в других хромосомах. Проиллюстрируем данное положение на примере хромосомы 11, сравнительно богатой генами — около 1300 генов, кодирующих белки. Гены не рассеяны вдоль хромосомы произвольно, их концентрация особенно велика в двух регионах с плотностью до одного гена на каждые 10 килобаз. Некоторые гены организованы в «семейства» родственных генов.
Другие области бедны генами, и есть несколько так называемых «генных пустынь», размером в миллион пар оснований и более, в которых нет никаких известных генов.
Гены, расположенные на аутосомах, имеют две копии: одна в хромосоме, унаследованной от матери, вторая в хромосоме, унаследованной от отца. В большинстве случаев обе копии аутосомных генов экпрессируются и генерируют конечный продукт. Однако некоторые гены генома — исключения из этого общего правила, и у них экспрессируется только одна из двух копий. Такая необычная форма регуляции генов получила название геномного импринтинга.
