В отличие от скрининга на генетические заболевания у новорожденных или генетическую предрасположенность у пациентов, скрининг на носительство менделирующих болезней имеет как основную цель идентификацию здоровых индивидуумов, имеющих высокий риск (25%) рождения детей с тяжелой аутосомно-рецессивной или Х-сцепленной патологией. Принципы скрининга гетерозиготного носительства показаны в блоке.
Для того чтобы обеспечить достаточное выявление носителей, имеющиеся программы скрининга гетерозигот фокусируются на конкретных этнических группах с высокой частотой мутантных аллелей. Скрининг гетерозиготного носительства добровольный и направлен на людей, идентифицирующих самих себя как участников конкретной этнической группы высокого риска.
Скрининг гетерозиготного носительства широко используют для ряда заболеваний со сравнительно высокой частотой носительства: болезни Тея-Сакса — прототип такого скрининга, болезней Гоше и Канавана в популяции евреев ашкенази; серповидноклеточной анемии в популяции афроамериканцев Северной Америки; b-талассемии в областях с высокой встречаемостью, особенно на Кипре и Сардинии или в крупных кровнородственных семьях из Пакистана.
Технология одновременного обнаружения множества различных мутантных аллелей в гене в ходе единственной процедуры (мультиплексное исследование) делает возможным выполнять популяционный скрининг гетерозигот по муковисцидозу, изучая непосредственно ген CFTR на наличие мутаций. Наибольшая сложность при скрининге носительства мутаций в гене CFTR прямым обнаружением мутантных аллелей — выраженная аллельная гетерогенность во многих популяциях и различия в составе аллелей в разных этнических группах.
Например, тестирование с применением базовой панели на 23 мутации (F508 и 22 наиболее частые мутации, обнаруженные у европеоидов неиспанского происхождения), предлагаемое Американским институтом медицинской генетики, может идентифицировать почти 88% всех мутаций и, следовательно, около 80% пар с риском муковисцидоза (т.е. тех, где оба партнера гетерозиготны по мутациям гена CFTR) указанного этнического происхождения. Внесение в панель дополнительных аллелей только незначительно увеличивает чувствительность теста у европеоидов неиспанского происхождения.
Критерии программ скрининга гетерозиготного носительства:
• Высокая частота носителей, по крайней мере, в конкретной популяции.
• Доступность недорогого и достоверного теста с очень низким числом ложноотрицательных и ложноположительных результатов.
• Доступ к генетическому консультированию для пар, идентифицированных как гетерозиготные носители.
• Доступность пренатальной диагностики.
• Приемлемость в обществе и добровольное участие популяции, подлежащей скринингу.
В других популяциях, например испанцев, азиатов и афроамериканцев, частоты и распределение мутантных аллелей совершенно другие. Базовая панель из 23 аллелей обнаружит только 72% носителей среди испанцев, 64% носителей среди афроамериканцев и 49% носителей среди американцев азиатского происхождения. Для таких популяций необходимы расширенные, этнически специфичные панели. Таким образом, многие диагностические лаборатории используют панель мутаций, определяющую мутации F508 плюс четыре десятка других аллелей. В отличие от этого, в популяции евреев ашкенази тестирование только на пять мутаций обнаруживает 94% носителей, что показывает более высокую чувствительность при определении меньшего числа мутаций.
Влияние скрининга носительства при более низкой встречаемости генетического заболевания может оказаться весьма выраженным. Скрининг носительства при болезни Тея-Сакса в популяции евреев ашкенази проводят с 1969 г. Скрининг сопровождался пренатальной диагностикой, уже снизившей встречаемость болезни Тея-Сакса в этой этнической группе на 65-85%.
Предотвращение b-талассемии за счет обнаружения носительства и пренатальной диагностики привело к аналогичному снижению встречаемости болезни на Кипре и Сардинии. В отличие от этого, попытки выявить носителей серповидноклеточной анемии в США в сообществе афроамериканцев оказались менее эффективными и повлияли в меньшей степени на встречаемость болезни.
Успех скрининга носительства при болезни Тея-Сакса и b-талассемии, а также относительная неудача при серповидноклеточной анемии подчеркивают значение общественного согласия на исследования, уровня образования и доступность генетического консультирования и пренатальной диагностики как критически важных требований для эффективности программы.
