Геномы различных индивидуумов в рамках одного биологического вида идентичны с точки зрения общего набора генов и их тонкой внутренней структуры. В то же время существует значительное число межиндивидуальных различий, связанных с теми или иными вариациями нуклеотидной последовательности ДНК. Таким образом, любой ген (в более широком смысле -любой генетический локус) может существовать в виде различных вариантов - аллелей. Аллели различаются между собой по составу нуклеотидов в определенных, ограниченных участках ДНК. Количество аллелей одного гена может составлять от 2-3 до нескольких десятков.
Любое изменение структуры ДНК, возникающее спонтанно либо индуцированное путем целенаправленного воздействия физическими или химическими факторами, называется мутацией. Мутации ведут к возникновению новых аллелей соответствующих генов и лежат в основе генетической изменчивости в живой природе. Во многих случаях мутация не имеет каких-либо заметных фенотипических последствий, например при ее локализации в функционально незначимых областях молекулы ДНК. Другим примером «молчащей мутации» является такая замена нуклеотида, при которой новый кодон имеет прежний информационный смысл, т.е. кодирует ту же самую аминокислоту и поэтому не меняет структуру белка.
Такие нейтральные мутации рассматриваются как нормальные полиморфизмы, они не элиминируются отбором и могут иметь достаточно высокую частоту в популяции. Изучение полиморфизмов ДНК широко используются в генетической идентификации личности и целом ряде базовых методов молекулярно-генетического анализа.
В отличие от нейтральных мутаций (полиморфизмов), патологические мутации приводят к нарушению механизма транскрипции/трансляции гена либо к синтезу аномального белкового продукта. В литературе общий термин «мутация» нередко используется применительно именно к таким случаям нарушений структуры гена, которые имеют несомненное патогенетическое значение. Аналогичным образом, при дальнейшем изложении материала нами под мутациями будут пониматься любые патогенетически значимые повреждения молекулы ДНК, приводящие к развитию болезни.
Мутации могут быть генными и хромосомными. Хромосомные мутации затрагивают количественный состав либо структуру хромосом. Такие мутации выявляются при цитогенетическом исследовании в процессе проведения световой микроспокопии специально окрашенных клеточных хромосомных препаратов. Хромосомные мутации обычно являются результатом разовых нарушений деления клеточного ядра в мсйозе конкретной половой клетки, поэтому вызванные ими хромосомные болезни чаще всего представлены спорадическими случаями.
Генные мутации представляют собой более тонкие изменения нуклеотидного состава генов; заболевания, обусловленные генными мутациями, передаются в родословной в соответствии с рассмотренными выше основными типами наследования. Именно генные мутации и связанные с ними моногенные болезни нервной системы являются основным предметом настоящей монографии.
Генные мутации могут быть классифицированы на основании характера изменений нуклеотидного состава гена, а также на основании механизма нарушения функции соответствующего молекулярного продукта. Основные типы повреждений генов при любых наследственных заболеваниях человека в целом идентичны; однако ряду наследственных заболеваний нервной системы свойственны определенные особенности спектра мутаций в соответствующих генах, знание которых необходимо при проведении ДНК-диагностики.
