Генетический полиморфизм тиопуринметилтрансферазы и лечение меркаптопурином
Другой пример клинического значения полиморфизмов в метаболизме лекарств — препараты 6-меркаптопурина и 6-тиогуанина, используемые при лечении лейкозов у детей и для иммуносупрессии.
Детоксикация этих лекарственных средств происходит за счет присоединения метальной группы ферментом тиопуринметилтрансферазой (ТРМТ), кодируемой геном ТРМТ.
Известны три частых миссенс-мутации, дестабилизирующие фермент и вызывающие его быструю деградацию. В совокупности приблизительно 10% европеоидов — гетерозиготы и имеют частичную недостаточность фермента; частота гетерозигот в Африке и Азии приблизительно в два раза меньше.
Частичная недостаточность замедляет метаболизм и может приводить к увеличению эффективности или токсичности лекарства в зависимости от использованной дозы.
Например, в исследовании более 800 детей, получавших лечение стандартными дозами 6-меркаптопурина при лейкозе у гетерозигот по недостаточности ТРМТ, отмечено снижение до 9% случаев неэффективного лечения по сравнению с 23% у больных с диким типом аллеля (судя по числу детей с минимальными остаточными признаками болезни, определявшимися по соотношению количества клеток со специфической перестройкой генов после лечения и перед лечением, не превышающих 1 на 10 000).