Генетический полиморфизм N-ацетилтрансферазы и лечение изониазидом
Другой важный путь II фазы метаболизма лекарственных средств — ацетилирование. Сначала фармакокинетический полиморфизм ацетилирования обнаружили у больных туберкулезом, получавших лечение изониазидом, когда у лиц, медленно инактивирующих это лекарство, были отмечены более высокая встречаемость периферической нейропатии и подавление функций костного мозга.
И наоборот, «быстрые ацетиляторы» имели более высокую частоту отсутствия эффекта при еженедельным приеме изониазида для лечения туберкулеза. Медленные и быстрые фенотипы инактивации первично определяются аллельными различиями в гене N-ацетилтрансферазы, NAT2.
Вместе с множеством редких аллелей NAT2 описаны три основных аллеля медленного ацетилирования. «Медленные ацетиляторы» имеют достоверное уменьшение количества N-ацетилтрансферазы в печени и гомозиготны по рецессивным аллелям в данном локусе. Быстрые инактиваторы — нормальные гомозиготы или гетерозиготы, они имеют повышенный риск невозможности поддерживать терапевтические уровни лекарства при еженедельном приеме изониазида.
Частота фенотипа медленного ацетилирования заметно различается в разных популяциях.
Кроме влияния на инактивацию изониазида, фенотип ацетилирования влияет на широкий круг других лекарств и ксенобиотиков. «Быстрым ацетиляторам» необходимы большие дозы гидралазина при лечении артериальной гипертензии и дапсона при лечении лепры и других инфекций.
И наоборот, «медленные ацетиляторы» при приеме гидралазина имеют повышенный риск развития лекарственного синдрома, сходного с системной красной волчанкой, и риск идиосинкразии при лечении сульфаниламидами.
