Генетический полиморфизм глюкуронизации и токсичность камптотецина
Катализ I фазы метаболизма ферментами цитохромов Р450 — не единственный этап, где аллельные варианты приводят к индивидуальной изменчивости в метаболизме лекарств. Гены, определяющие метаболизм II фазы, также функционально полиморфны и обеспечивают дополнительную изменчивость.
Один важный метаболический путь II фазы — глюкуронизация с помощью уридиндифосфат-гликозил-трансферазы, часть нормального метаболического пути выделения билирубина в желчь. Иринотекан (камптотецин), растительный алкалоид, активный метаболит которого (7-этил-10-гидроксикамптотецин) имеет сильные противоопухолевые свойства, поскольку тормозит фермент ДНК-топоизомеразу, необходимую для репликации ДНК.
Как и для большинства химиотерапевтических средств, имеющих значимый потенциал токсичности, лечение иринотеканом часто осложняется интоксикацией костного мозга и ЖКТ. Ген UGT1A1 кодирует глукуронаттрансферазу, участвующую в глюкуронизации 7-этил-10-гидроксикамптотецина, затем выделяющегося с желчью. Существует частый полиморфизм числа тандемных повторов (ТА)n ТАА во ТАТА-боксе в промоторе гена UGT1A1.
Нормальный аллель (UGT1A1*1) имеет 6 повторов ТА, тогда как частый вариант, аллель 28 (UGT1A1*28), имеет 7 повторов, снижающих уровень транскрипции гена и соответствующего фермента. Во многих популяциях встречаются редкие аллели с 5 повторами, повышающими транскрипцию, тогда как аллели с 8 повторами вызывают значительное снижение уровня транскрипции.
Аллель UGT1A1*28 распространен в большинстве этнических групп во всех странах. Исследования типа случай-контроль пациентов, получавших камптотецин, показали увеличенный от 3 до 5 раз относительный риск для выраженной токсичности при типичных режимах химиотерапии у больных, гомозиготных по аллелю UGT1A1 *28. У гетерозигот также может быть повышенный риск.
