Недостаточность а1-антитрипсина — аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с высоким риском хронической обструктивной болезни легких (эмфиземы) и цирроза печени. Белок а1-антитрипсин принадлежит основному семейству ингибиторов протеаз — ингибиторам протеаз сери-на или серпинам. Хотя а1-антитрипсин ингибирует широкий спектр протеаз, несмотря на свое название, его главная роль — связывать и ингибировать эластазу, особенно эластазу нейтрофилов в нижних дыхательных путях.
В европеоидных популяциях недостаточность а1-антитрипсина встречается у 1 из 5000 человек, а 2% — носители. С повышенным риском заболевания легких или печени связаны более десяти аллелей а1-антитрипсина, но сравнительно часто встречается только аллель Z (Glu342Lys). Причина сравнительно высокой частоты аллеля Z в белых популяциях неизвестна, но анализ гаплотипов ДНК предполагает единственного родоначальника с последующим распространением в Северной Европе.
Вызывая повышенный риск эмфиземы, недостаток а1-антитрипсина является важной проблемой здравоохранения, затрагивающей примерно 60 000 человек только в Соединенных Штатах.
Ген а1-антитрипсина экспрессируется только в печени, в норме выделяющей а1-антитрипсин в плазму. Около 17% гомозигот Z/Z имеют неона-тальную желтуху и приблизительно у 20% впоследствии развивается цирроз. Полагают, что болезни печени, связанные с Z-аллелем, связаны с новым свойством мутантного белка — тенденцией формировать агрегаты, откладываясь в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов.
Молекулярная основа накопления Z-белка — следствие структурных изменений в Z-белке, предрасполагающих к образованию длинных бусообразных нитей мутантных полимеров а1-антитрипсина. Таким образом, подобно серповидноклеточной мутации в бета-глобине, аллель Z а1-антитрипсина — хороший пример мутации, приводящей к новому свойству белка — в обоих случаях тенденции к агрегации.
Как серповидноклеточная анемия, так и недостаточность а1-антитрипсина, связанная с гомозиготностью по аллелю Z, — примеры наследственных болезней конформации. Наследственные болезни конформации развиваются, если мутация вызывает изменение формы или размера белка, предрасполагающее к аномальному объединению молекул с отложением их в тканях.
При таких нарушениях некоторая доля мутантного белка продолжает складываться правильно, и это относится к недостаточности а1-антитрипсина. Обратите внимание, что не все конформационные болезни — моногенные, что можно видеть на примерах несемейной болезни Альцгеймера (обсуждаемой ниже) и прионных болезней.
Патология легких, связанная с Z-аллелем недостаточности а1-антитрипсина, — следствие изменения нормального баланса между эластазой и а1-антитрипсином, вызывающего прогрессирующий распад эластина альвеолярных стенок. Дисбалансу эластазы и а1-антитрипсина содействуют два механизма. Во-первых, хотя и не полный, но выраженный блок печеночной секреции Z-белка приводит к тому, что пациенты генотипа Z/Z имеют только около 15% нормальной концентрации а1-антитрипсина в плазме.
Во-вторых, а1-антитрипсин с Z мутацией обладает примерно 20% способностью нормального а1-антитрипсина ингибировать эластазу нейтрофилов. Иногда выполняют переливание нормального а1-антитрипсина для повышения его уровня в плазме, с расчетом исправить соотношение эластазы и а1-антитрипсина. Для некоторых пациентов с этой генетической болезнью такая стратегия замены белка оказалась клинически полезной.
Недостаточность а1-антитрипсина как экогенетическая болезнь
Развитие патологии легких или печени у больных с недостаточностью а1-антитрипсина очень вариабельно, и хотя пока не найдены гены-модификаторы, на вероятность развития эмфиземы сильно влияет главный фактор окружающей среды — табакокурение. Влияние курения на развитие эмфиземы — прекрасный пример того, как факторы окружающей среды могут влиять на фенотип генетической болезни.
Так, для лиц с генотипом Z/Z выживаемость после 60-летнего возраста составляет около 60% у некурящих и только около 10% у курильщиков. Одно из молекулярных объяснений эффекта курения заключается в том, что активный сайт а1-антитрипсина — метионин в 358 положении окисляется как сигаретным дымом, так и клетками воспаления, уменьшая сродство к эластазе в 2000 раз.
Экогенетика, как мы увидели на примере недостаточности а1-антитрипсина, изучает взаимодействие факторов окружающей среды и различных генотипов человека. Эта область медицинской генетики, вероятно, будет иметь всевозрастающее значение по мере установления генотипов, вызывающих повышенный риск болезней в сочетании с определенными факторами окружающей среды (например, лекарствами, пищей, промышленными химическими веществами, вирусами).
Кроме того, изучаются генетические изменения, самостоятельно не способные вызвать болезнь, на предмет их генетического вклада в неменделирующие болезни, например сахарный диабет. В настоящее время наиболее разрабатываемая область экогенетики — фармакогенетика.