Как белки находят правильную локализацию в клетке? Множество белков уже в первичной аминокислотной последовательности содержит информацию, направляющую их в нужное место клетки. Тем не менее некоторые белки занимают свое место на основе посттрансляционной модификации.
Это верно для кислых гидролаз, обнаруживаемых в лизосомах, но такая форма внутриклеточного движения была неизвестна до изучения в начале 70-х годов XX в I-клеточной болезни, тяжелой аутосомно-рецессивной лизосомной болезни накопления с различными фенотипическими проявлениями, включающими необычные черты лица, скелетные изменения, выраженную задержку роста и умственного развития.
Больные дети обычно доживают до 5-7 лет. Зрелые фибробласты кожи пациентов с I-клеточной болезнью содержат многочисленные аномальные лизосомы, или включения, во всей цитоплазме (I-клетки, от англ. inclusion — включение).
При I-клеточной болезни многие кислые гидролазы, в норме представленные в лизосомах, в избытке обнаруживают в жидкостях тела; а их внутриклеточные концентрации сильно снижены. Столь необычная ситуация возникает, так как лизосомные гидролазы у этих пациентов аномальны вторично по отношению к нарушению посттрансляционной модификации.
Типичная гидролаза — гликопротеид, содержащий в сахарной цепи остатки маннозы, некоторые из которых фосфорилированы. Остатки маннозо-6-фосфата важны для опознавания гидролаз рецепторами клетки и поверхности мембраны лизосом. При I-клеточной болезни имеется дефект фермента, присоединяющего фосфатную группу к остатку маннозы. То, что затронутыми оказываются много ферментов, соответствует разнообразию клинических аномалий, наблюдаемых у таких пациентов.