Нарушения регуляции генов факторами транскрипции: полисиндактилия
Далее в статьях на нашем сайте МедУнивер мы рассмотрим основные клеточные и молекулярные механизмы, регулирующие развитие, проиллюстрируем каждый механизм врожденным пороком или болезнью человека, вызванными нарушениями каждого из этих механизмов.
Фундаментальные механизмы, действующие в ходе развития:
• Регуляция генов факторами транскрипции.
• Межклеточная передача сигналов через прямой контакт и морфогены.
• Индукция формы и полярности клеток.
• Перемещение клеток.
• Программируемая смерть клеток.
Регуляция генов факторами транскрипции
Факторы транскрипции управляют развитием, изменяя экспрессию генов, в том числе других факторов транскрипции. Группы функционирующих вместе факторов транскрипции называются транскрипционными регуляторными модулями, и разделение функций этих модулей — важная задача генетики развития.
Некоторые факторы транскрипции активируют целевые гены, другие — подавляют их. Еще другие факторы транскрипции имеют функции как активаторов, так и репрессоров (так называемые бифункциональные факторы транскрипции). Регуляторные модули управляют развитием, заставляя различные комбинации факторов транскрипции экспрессироваться в разных местах и в разное время, что изменяет пространственно-временные показатели развития.
Направляя дифференциальную экспрессию генов в пространстве и во времени, транскрипционные регуляционные модули оказываются центральным элементом развития эмбриона.
Транскрипционный регуляторный комплекс состоит из множества общих факторов транскрипции, соединяемых со специфическими факторами, отвечающими за избирательность транскрипционного комплекса. Большинство общих факторов транскрипции обнаружены в тысячах транскрипционных комплексов по всему геному, и хотя каждый из них необходим, их роль в развитии неспецифична.
Специфические факторы транскрипции также участвуют в формировании комплексов факторов транскрипции, но только в определенных клетках или в определенное время развития, обеспечивая тем самым тонкую регуляцию экспрессии генов и соответственно процессов развития.
Значение факторов транскрипции для нормального развития видно на примере необычной мутации Нох D13, вызывающей полисиндактилию — неполно доминантное заболевание. Гетерозиготы имеют межфаланговые перепонки и дополнительные пальцы кистей и стоп. Редкие гомозиготы имеют аналогичные, но более выраженные аномалии, а также порок развития костей рук, запястий, стоп и щиколоток.
Мутация Нох D13, вызывающая полисиндактилию, вызвана экспансией полиаланинового участка в N-концевой области белка; нормальный белок содержит 15 остатков аланина, а мутантный — от 22 до 24 остатков. Гетерозиготность по мутации с утратой функции гена Нох D13 имеет небольшое влияние на развитие конечностей, типа рудиментарного дополнительного пальца между I и II костями предплюсны или между IV и V предплюсневыми костями стоп.
Экспансия аланина, вызывающая полисиндактилию, вероятно, использует механизм прироста функции. Независимо от точного механизма, это заболевание показывает, что общая функция генов Нох — определение локального соответствия вдоль главных осей в ходе развития.
