Множественный эндокринный аденоматоз II типа (MEN2, multiple endocrine adenomatosis). Активация онкогенов при наследственных опухолях
Онкоген — мутантный ген, изменение функции или экспрессии которого приводит к аномальной стимуляции клеточного деления и пролиферации. Мутация может вызвать прирост функции непосредственно в самой кодирующей последовательности онкогена, в его управляющих элементах или увеличить число его копий в геноме, что ведет к нерегулируемой гетерохронической или эктопической функции продукта онкогена.
Онкогены имеют доминантный эффект на клеточном уровне; т.е. когда онкоген активизирован или избыточно экспрессируется, достаточно единственного мутантного аллеля для перехода фенотипа клетки из нормального в злокачественный.
Активированные онкогены кодируют белки, действующие на многих этапах контроля роста клеток, включая факторы роста, стимулирующие клеточное деление, рецепторы и цитоплазматические белки, преобразующие сигналы этих факторов, факторы транскрипции, реагирующие на преобразованные сигналы, и, наконец, белки, противодействующие программируемой смерти клеток (апоптозу).
Множественный эндокринный аденоматоз II типа - MEN2 - multiple endocrine adenomatosis
Множественный эндокринный аденоматоз II типа (MEN2, от англ. multiple endocrine adenomatosis) в своем наиболее частом варианте А — аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся высокой встречаемостью медуллярной карциномы щитовидной железы, часто, но не всегда, связанной с феохромоцитомой, доброкачественными аденомами паращитовидных желез или и тем, и другим одновременно.
Пациенты с редким вариантом В, обозначаемым MEN2B, кроме опухолей, встречающихся у пациентов с MEN2A, имеют утолщение нервов и развитие доброкачественных опухолей, известных как невромы, на слизистой оболочке рта и губ.
Мутации, ответственные за MEN2, находятся в гене RET, кодирующем рецептор тирозинкиназы, служащий рецептором для двух лигандов, глиального нейротрофического фактора (GDNF) и нейротурина, и этот же ген участвует в развитии болезни Гиршспрунга.
Рецепторы тирозинкиназы преобразуют внешний сигнал, например связь с рецептором лиганда, димеризуясь и подвергаясь конформационным изменениям. Изменение рецептора, порождаемое лигандом, активизирует собственную деятельность киназы, фосфорилирующей другие клеточные белки, и вызывает этим каскад изменений во взаимодействиях белков и ДНК, а также в ферментативной активности многих белков.
В отличие от мутаций, приводящих к утрате функции в гене RET, обнаруживаемой при болезни Гиршспрунга, мутации RET при MEN2A и MEN2B — специфические точ-ковые мутации, активизирующие рецептор и заставляющие его фосфорилировать тирозин даже при отсутствии связи с лигандом. Индивидуумы, унаследовавшие такую мутацию в гене RET, имеют приблизительно 60% шансов развития симптомов медуллярной карциномы щитовидной железы, хотя более чувствительные тесты, как, например, определение тирокальцитонина в крови или катехоламинов в моче, синтезируемых феохромоцитомами, выявляют патологию у более 90% гетерозигот по MEN2.
Клональность и тканеспецифичность множественного эндокринного аденоматоза II типа и наследственной папиллярной почечно-клеточной карциномы
Хотя из наследственной природы медуллярной карциномы щитовидной железы мы знаем, что основная причина рака — мутации в гене RET, однако не все парафолликулярные клетки щитовидной железы действительно становятся раковыми, указывая, что только онкогенов недостаточно, чтобы вызвать болезнь. В клетках медуллярных карцином щитовидной железы при MEN2A известны и другие геномные и хромосомные мутации, например деления части хромосомы 1р.
Такие вторичные события возникают во многих местах в геноме отдельных клеток, каждая из которых делится и переходит в рак, происходящий из единственной клетки, называемый клональным.
Ген RET экспрессируется во многих тканях организма и необходим для нормального развития автономных ганглиев и почек плода. Остается совершенно непонятным, почему активирующие зародышевый ген мутации приводят к развитию конкретной формы рака определенного гистологического типа, ограниченного одной тканью, а в других тканях, где экспрессируется онкоген, опухоли не развиваются.