Нарушения межклеточной передачи сигналов через прямой контакт и морфогены: ахондроплазия, голопрозэнцефалия
Одна из отличительных черт процесса развития — то, что клетки должны передавать сообщения друг другу для соответствующей пространственной организации тканей и клеточных подтипов. Информационное посредничество происходит благодаря сигнальным механизмам.
Межклеточные системы связи обычно формируются поверхностными рецепторами клеток и связанными с ними молекулами, называемыми лигандами. Связываясь с лигандом, рецепторы передают их сигналы по внутриклеточным сигнальным путям. Одна из частых пар лиганд-рецептор — факторы роста фибробластов (FGF) и их рецепторы (FGFR).
Известно 23 гена семейства FGF человека, и многие из них играют значительную роль в развитии. FGF служат в качестве лигандов для рецепторов тирозинкиназы. Аномалии FGFR вызывают болезни, например ахондроплазию и другие синдромы, включая аномалии черепно-лицевого развития, так называемые краниосиностозы, поскольку при них происходит преждевременное слияние швов черепа.
Один из лучших примеров морфогенетического фактора — фактор hedgehog (ёж), первоначально обнаруженный у дрозофил и названный в честь своей способности изменять ориентацию эпидермальных щетинок. Диффузия белка hedgehog создает градиент, от различных концентраций которого по-разному изменяется судьба окружающих клеток.
У людей несколько генов, тесно связанных с фактором hedgehog дрозофил, также кодируют морфогены; один из примеров — ген, неудачно названный Sonic Hedgehog (SHH) по герою известного мультфильма. Хотя специфические программы, управляемые фактором hedgehog у дрозофил, сильно отличаются от их эквивалентов у млекопитающих, основные направления и молекулярные механизмы аналогичны.
Например, секреция белка SHH хордой и базальной пластинкой развивающейся нервной трубки создает градиент, который организует другие типы клеток и тканей в развивающемся головном и спинном мозге. SHH также производится небольшой группой клеток в почке конечности, создавая зону поляризующей активности, отвечающую за асимметрию пальцев конечностей.
Мутации, инактивирующие ген SHH у людей при врожденных пороках, могут наследоваться как аутосомные доминантные признаки. Это показывает, что уменьшения экспрессии гена на 50% достаточно, чтобы вызвать аномальный фенотип, возможно, за счет изменения величины белкового градиента SHH. У больных обычно обнаруживают голопрозэнцефалию, или порок развития средней части лица и переднего мозга, приводящий к раздвоению губы и нёба, гипотелоризму (близко расположенным глазам) и отсутствию структур переднего мозга.
Тем не менее иногда клинические симптомы незначительны, например единственный центральный резец или частичное отсутствие мозолистого тела. Поскольку переменную экспрессивность наблюдали у членов одной и той же семьи, она не может быть следствием других мутаций и отражает действие генов-модификаторов в других локусах или случайных факторов, или и того и другого.
