Генетические основы рака. Геномика онкологических заболеваний
Рак — одна из наиболее частых и серьезных болезней, наблюдаемых в клинической медицине. Статистика показывает, что некоторые формы рака встречаются у более чем одной трети людей, вызывая более 20% всех смертей, и в развитых странах требуют более 10% общих расходов на медицинское обслуживание. Раковые опухоли при отсутствии лечения всегда приводят к летальному исходу.
Ранняя диагностика и раннее лечение жизненно необходимы, и немаловажная цель исследования рака — выявление людей с повышенным риском раковых опухолей до их развития.
В дальнейших статьях на нашем сайте МедУнивер попробуем разобраться, каким образом молекулярно-генетические исследования показывают, что рак — в основном генетическая болезнь. Во-первых, опишем типы генов, вовлеченных в развитие рака, и механизмы, благодаря которым дисфункция этих генов может заканчиваться болезнью.
Во-вторых, рассмотрим множество наследуемых онкологических синдромов и покажем, как понимание их патогенеза высветило основу более частых спорадических форм рака. Мы также изучим некоторые специальные проблемы, возникающие в медицинской генетике и генетическом консультировании в связи с наследуемыми синдромами.
В-третьих, покажем, как генетика и геномика изменили наши представления о причинах рака и методах его диагностики и лечения. Геномика за счет идентификации конкретных делеций и дупликаций сегментов генома раковых клеток и полного анализа экспрессии генов и мутаций в раковых клетках действительно изменила диагностику и лечение рака.
Рак — не одно заболевание, это название используют для обозначения злокачественных новообразований, характеризующихся неконтролируемым клеточным ростом, приводящим к их развитию. Новообразование, чтобы быть раком, должно также быть злокачественным.
Это означает, что его рост больше не контролируется, и опухоль способна прорастать смежные ткани или распространяться (метастазировать) в более отдаленные участки, или и то, и другое одновременно. Опухоли, не способные к прорастанию или метастазированию, не относятся к раковым и называются доброкачественными опухолями, хотя их размер и расположение могут вызывать беспокойство, но в целом они благоприятны для пациента.
Существует три основных формы злокачественных новоообразований: саркомы, когда опухоль возникает в мезенхимальной ткани, например в костях, мышцах, соединительной ткани или в тканях нервной системы; карциномы, возникающие в эпителиальной ткани, скажем, в эпителии клеток кишечника, бронхов или протоках грудной железы; и злокачественные неоплазии гемопоэтической и лимфоидной ткани, например лейкозы и лимфомы, захватывающие костный мозг, лимфатическую систему и периферическую кровь.
В пределах каждой из этих основных групп опухоли классифицируются по их расположению, типу ткани, гистологическим проявлениям и степени злокачественности.
Генетические основы рака
• Независимо от того, появился рак спорадически, в результате соматической мутации или у многих членов одной семьи как наследственный признак, это генетическое заболевание.
• Гены, мутации которых вызывают рак, делятся на две отличающихся категории: онкогены и гены-супрессоры опухолевого роста. Последние, в свою очередь, подразделяют на две группы — «хранители клеточного цикла» (ХКЦ) (gatekeepers) и «дворники» (caretakers).
• Онкоген — мутантный аллель протоонкогена, класса нормальных генов, кодирующих белки клетки, обеспечивающие рост и выживание клеток. Онкогены облегчают злокачественное перерождение, стимулируя пролиферацию или тормозя апоптоз. Онкогены кодируют такие белки, как:
- белки сигнальных путей пролиферации клеток;
- факторы транскрипции, управляющие экспрессией обеспечивающих рост генов;
- ингибиторы механизмов программируемой смерти клетки.
• Гены ХКЦ управляют ростом клеток. Они блокируют развитие опухоли, регулируя переход клеток через контрольные точки («ворота») клеточного цикла или способствуя программируемой смерти клеток, тем самым регулируя деление и выживание клеток. Мутации генов ХКЦ с потерей их функции приводят к неконтролируемому накоплению клеток. Гены ХКЦ кодируют:
- регуляторы различных контрольных точек клеточного цикла;
- медиаторы программируемой смерти клетки.
• Гены «дворники» защищают целостность генома. Потеря их функции позволяет накапливаться мутациям в онкогенах и генах ХКЦ, совместно вызывающих и способствующих развитию рака. Гены «дворники» кодируют:
- белки, ответственные за обнаружение и исправление мутаций;
- белки, участвующие в расхождении хромосом в митозе;
- компоненты механизма программируемой смерти клеток.
• Инициация опухоли. За появление рака отвечают различные типы генетических повреждений:
- мутации, активизирующие или дающие прирост функции, включая амплификацию генов, точечные мутации и мутации в промоторе, изменяющие один аллель протоонкогена в онкоген;
- эктопические и гетерохронические мутации протоонкогенов;
- хромосомные транслокации, вызывающие подавление экспрессии гена или создающие «химерные» гены, кодирующие белки с новыми функциональными свойствами;
- мутации с потерей функции обоих аллелей или доминантные мутации одного аллеля в генах-супрессорах опухолевого роста.
• Развитие опухоли. После появления рак развивается, накапливая генетические поломки, благодаря мутациям или эпигенетическому подавлению генов ХКЦ, кодирующих механизмы репарации поврежденной ДНК и поддерживающих цитогенетически нормальное состояние. Другое последствие генетических дефектов — изменение экспрессии генов, приводящее к васкуляризации и распространению опухоли инвазивным ростом и метастазированием.
