Мегалобластическая анемия за счет нарушения расхода фолиевой кислоты
Мегалобластическая анемия за счет нарушения расхода фолиевокислых солей:
а) Противофолиевые средства (метотрексат, аметоптерин) — неактивные структурные аналоги фолиевой кислоты, применяемые в терапии острой лейкемии и других злокачественных заболеваний — блокируют дигидрофолатредуктазу (а в меньшей мере и другие ферменты) (Бертино и сотр.) и тем самым определяют дефицит коферментов FH4 с последующим развитием мегалобластоза.
Одновременно наблюдается выход фолиевокислой соли из запаса и усиленное выделение с мочой (за счет понижения обратного поглощения канальцами).
Их влияние на клеточное деление пропорционально коэффициенту этого процесса. При этом даже в случае применения терапевтических доз отмечаются мегалобластические изменения и лейкотромбоцитопения. а в случае передозировки — начинается страдание эпителиев пищеварительного тракта (изъязвления полости рта и кишечника), выпадение волос и пр. К другим вторичным последствиям относятся аборт, риск возникновения дефектов у плода.
Чрезмерно крупные дозы приводят к костномозговой аплазии путем блокирования клеточной дифференциации и даже процесса цитоплазматического синтезирования (Hryniuk). Токсическое действие противофолиевых средств можно устранить назначением фолиновой кислоты (лейковорин) одновременно с противофолиевым препаратом, или в течение первых, последующих его введению часов.
б) Ряд иных медикаментов могут взаимодействовать с фолиевой кислотой посредством еще не выясненных, во всех случаях, механизмов. После длитерльного использования этих медикаментов возможно появление признаков фолиевой недостаточности, от простого уменьшения фолиевокислой соли в сыворотке, до легкой формы мегалобластической анемии.
К числу этих лекарственных средств относятся пириметамин (используемый для лечения малярии и токсоплазмоза), противосудорожные средства (дифенилгидантоин, фенобарбитал и примидон — влияющие также на рассасывание кишечником), некоторые туберкулостатические препараты (циклосерин, возможно изониазид), местранол (противозачаточное средство).
в) Алкоголизм (фактор, участвующий в развитии других видов анемии). Его сочетание с дефицитным фолиевокислыми солями питанием быстро приводит к понижению показателя их количества в сыворотке и мегалобластозу, сопровождающегося сидеробластозом (с наличием признаков дефицита пиридоксина) (Eichner и сотр.).
Алкоголь угнетает кишечные конъюгазы (видимо и чрезклеточный перенос), образование запаса и метаболизации фолиевокислых солей в печени, равно как и отдельные ферменты в кровяных клетках (в то же время он оказывает на последние и непосредственно токсическое действие, с ранней вакуолизацией цитоплазмы).
г) Инфекция ускоряет развитие мегалобластоза на фоне скрытого фолиевого дефицита. Нарушение расхода подсказано понижением, в частности, фолиевокислой соли в сыворотке и частичная неэффективность лечения фолиевой кислотой.
д) Фолиевый дефицит выявлен также при ревматоидном артрите (у 2/3 больных занижен показатель фолиевокислой соли в сыворотке), гемохроматозе, лучевой болезни, почечной недостаточности и многих других заболеваниях. При недостаточности аскорбиновой кислоты (которая, видимо, участвует в реакции восстановления FH2 в FH4) в некоторых случаях анемия приобретает мегалобластический характер, при этом на нее можно положительно воздействовать назначением аскорбиновой или фолиевой кислот (крупными дозами).
При железодефиците могут наблюдаться низкий показатель фолиевокислой соли в сыворотке и незначительные мегалобластические изменения в костном мозге (крупные миелоциты), однако положительные результаты достигаются только применением железа.
е) Врожденные недостатки ферментов, отражающиеся на метаболизм фолиевокислых солей. До настоящего времени из этой категории выявлены: дефицит формиминотрансферазы (Arakawa), при котором реакция FIGlu резко положительная, происходят тяжелые поражения нервов (в связи с вовлечением системы (b) синтезирования пуринов), показатель фолиевокислой соли в сыворотке весьма высокий, бывают непостоянные или легкие мегалобластические изменения (синтезирование ДНК не попадает под непосредственное влияние); дефицит циклогидролазы (Arakawa и сотр.) с поражением нервов но отрицательной реакцией FIGlu; один случай дефицита N3-метил-FН4-трансферазы (Arakawa) и один (вероятный) — дефицита FН2-редуктазы (Nystrom).