МедУнивер - MedUniver.com Все разделы сайта Видео по медицине Книги по медицине Форум консультаций врачей  
Рекомендуем:
Фармакология:
Фармакология
Основа фармакологии
Лекарства влияющие на нервную систему
Лекарства влияющие на кровь
Гормоны
Лекарства влияющие на сердце и сосуды
Лекарства влияющие на легкие
Лекарства влияющие на желудок и кишечник
Лекарства при нарушении питания
Лекарства влияющие на кости и мышцы
Лекарства влияющие на почки
Лекарства влияющие на мочеиспускание
Лекарства влияющие на кожу
Лекарства влияющие на зрение
Лекарства влияющие на ухо
Лекарства в интенсивной терапии
Лекарства в стоматологии
Лекарства при инфекциях
Лекарства при опухолях
Форум
 

Механизм действия бензодиазепинов и их эффекты

Для того чтобы активность ЦНС была сбалансированной, требуется наличие ингибирующих и возбуждающих механизмов. Спинномозговые и мозговые ингибирующие промежуточные нейроны в основном используют ГАМК в качестве медиатора, который снижает возбудимость клеток-мишеней через рецепторы ГАМКA. Связывание ГАМК с рецепторами приводит к открытию хлорного ионного канала, входа Cl-, гиперполяризации нейронов и снижению возбудимости.

Пентамерный комплекс субъединицы, образующий рецептор/ионный канал, содержит участок с высоким аффинитетом к бензодиазепинам вместе с участком, связывающим ГАМК. Объединение агонистов бензодиазепина аллостерически улучшает связывание ГАМК и его действие на канал. Типичным представителем бензодиазепинов является диазепам. У барбитуратов тоже имеются аллостерические участки связывания белка хлорного канала. Их действие заключается в повышении среднего времени открытия канала при стимуляции ГАМК.

Бензодиазепины характеризуются широким спектром действия: они вызывают седативное, снотворное, анксиолитическое, миорелаксирующее и противосудорожное действие и могут использоваться в качестве вводного наркоза. Особое значение при использовании бензодиазепинов имеет широкая граница безопасности. При терапевтических дозах они не влияют ни на управление дыхательным центром, ни на сердечно-сосудистую регуляцию. Благодаря этим благоприятным свойствам бензодиазепины доказали свою эффективность при различных показаниях.

В низкой дозе они успокаивают беспокойных или возбужденных пациентов и уменьшают тревогу даже в случае, если ее причины сохраняются. Бензодиазепины широко используется в качестве снотворных средств. В этом случае предпочтение отдается веществам, которые полностью выводятся за ночь (тетрациклические вещества, например, триазолам, бротизолам, алпразолам). При более длительной анксиолитической терапии следует выбирать вещества, которые медленно выводятся и обеспечивают постоянный уровень в крови (диазепам).

При психосоматических реакциях бензодиазепины оказывают успокаивающее действие. Поэтому он представляют особую ценность при сверхострых ста днях заболевания (инфаркт миокарда) или тяжелых травмах. Эпилептический статус служит показанием к парентеральному введению. Кроме того, бензодиазепины можно использовать и при длительном лечении некоторых форм эпилепсии, если потребуется, в сочетании с другими противосудорожными средствами. Быстро выводимые бензодиазепины подходят для в/в вводного наркоза.

Длительное применение бензодиазепинов вызывает изменения личности, характеризующиеся ослаблением реакции. При этом пациенты ведут себя безразлично и не способны адекватно реагировать. При приеме бензодиазепинов следует отказаться от выполнения любых задач, требующих быстрых и целенаправленных действий, и это не только управление транспортным средством.

Биотрансформация бензодиазепинов

а) Антагонист бензодиазепинов. Флумазенил обладает высоким аффинитетов к рецепторам бензодиазепина, но не действует как агонист. Следовательно, эти рецепторы остаются занятыми и недоступными для агонистов бензодиазепина. Флумазенил является специфическим антидотом и успешно используется для устранения токсичности или седации бензодиазепина. В случае введения флумазенила пациентам, страдающим от бензодиазепиновой зависимости, могут появиться симптомы отмены.

Флумазенил выводится относительно быстро (t1/2 1 ч). Поэтому необходимую дозу 0,2-1 мг в/в следует повторять соответствующее количество раз в случае, когда токсичность вызвана длительно действующими бензодиазепинами.

б) Фармакокинетика бензодиазепинов. Типичный путь метаболизма бензодиазепинов на примере диазепама показан на рисунке ниже: в первую очередь происходит удаление метиловой группы на атоме азота в положении 1 с параллельным или последующим гидроксилированием атома углерода в положении 3. В результате получается оксазепам. Эти промежуточные метаболиты биологически активны. Только после конъюгации гидроксильной группы (положение 3) с глюкуроновой кислотой вещество становится неактивным и, будучи гидрофильной молекулой, легко выводится почками. Метаболическое разрушение десметилдиазепама (нордиазепама) является самым медленным этапом (t1/2 30-100 ч).

Данная последовательность метаболитов характерна для других бензодиазепинов, которые считаются предшественниками десметилдиазепама: празепама и хлордиазепоксида (первый бензодиазепин — Либриум). Аналогичная группа метаболитов наблюдается у бензодиазепинов, в которых группа -NO2 замещает атом хлора в фенольном кольце, а фенольный заместитель на 5-м атоме углерода несет атом фтора (фторазепам). За исключением оксазепама, все вещества являются длительно действующими. Оксазепам относится кбензодиазепинам, которые инактивируются в одной метаболической реакции Тем не менее его период полураспада составляет 8 ± 2 ч.

Вещества с коротким периодом полураспада получаются в результате введения дополнительного азотосодержащего кольца, несущего метиловую группу, которая быстро гидроксилируется. Мидазолам, бротизолам и триазолам относятся к этой группе тетрациклических бензодиазепинов. Последние два используются в качестве снотворных средств, тогда как мидазолам при в/в введении применяется для вводного наркоза.

Другой возможный путь получения веществ с промежуточной продолжительностью действия заключается в замене атома хлора в диазепаме на концевую группу-NO2 (быстро восстановленный до аминогруппы с немедленным ацетилированием) или на атом брома (который вызывает расщепление кольца в организме). В этих случаях биологическая инактивация опять же представлена одноэтапной реакцией.

Скорость выведения бензодиазепинов

в) Риск развития зависимости от антидепрессантов. Длительное регулярное использование бензодиазепинов приводит к развитию физической зависимости. У длительно действующих веществ, которые первые поступили в продажу, данная проблема была менее очевидно в сравнении с другими вызывающими зависимость препаратами из-за позднего появления симптомоd отмены (решающий критерий зависимости). К симптомам зависимости относятся беспокойство, раздражительность, повышенная возбудимость, тревога, бессонница, а в некоторых случаях или у чувствительных пациентов даже судороги.

Эти симптомы практически не отличаются от тех, которые считаются показаниями к применению бензодиазепинов. Реакции отмены у бензодиазепинов более вероятно встречаются после резкого прекращения длительного введения или приема избыточной дозы и более выражены у короткодействующих веществ, но также могут появиться после отмены терапевтических доз, вводимых не более чем 1-2 нед.

В таблице на рисунке ниже показаны периоды полувыведения отдельных бензодиазепинов. В данной группе препаратов особенно сложно найти соответствие между правильно выбранным t1/2 и фармакологической продолжительностью действия, т. к. они редко совпадают. Этот терапевтический опыт частично объясняется тем фактом, что кривые «доза—ответ» не зависят просто от концентрации, т. к. препараты неэффективны в диапазоне низких доз. Более того, реактивность органа-мишени может быстро измениться. К примеру, определенная доза снотворного вводится на ночь, когда считается, что головной мозг готов ко сну.

При введении такой же дозы утром после длительного восстанавливающего сна препарат не вызывает действия. Поэтому информация относительно t1/2 или продолжительности действия бензодиазепинов является лишь общей рекомендацией.

Эффекты бензодиазепинов

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

- Также рекомендуем "Лекарства для лечения депрессии и их подбор"

Оглавление темы "Клиническая фармакология":
  1. Механизм действия героина и его эффекты
  2. Принципы общей анестезии и ее варианты
  3. Ингаляционные препараты для общей анестезии - наркоза
  4. Внутривенные препараты для общей анестезии - наркоза
  5. Механизм действия бензодиазепинов и их эффекты
  6. Лекарства для лечения депрессии и их подбор
  7. Лекарства для лечения мании
  8. Лекарства для лечения шизофрении
  9. Лекарства влияющие на гормоны гипоталамуса и гипофиза
  10. Лекарства для лечения гормонами щитовидной железы
Медунивер Мы в Telegram Мы в YouTube Мы в VK Форум консультаций врачей Контакты, реклама
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.