Механизм действия антиаритмических препаратов и их эффекты
Электрический импульс, запускающий механизм сокращения, берет свое начало в пейсмекерных клетках СА-узла и через предсердия, АВ-узел и прилегающую часть системы волокон Гиса—Пуркинье распространяется на желудочки. Неправильный сердечный ритм может вызывать опасные нарушения насосной функции сердца.
а) Антиаритмические лекарства, селективно влияющие на синоатриальный (СА)- и атриовентрикулярный (АВ)-узлы. При некоторых формах аритмии используют препараты, которые способны селективно стимулировать или подавлять (соответственно зеленая и красная стрелки) функцию клеток СА- либо АВ-узла.
Синусовая брадикардия. Повысить патологически низкую частоту синоатриальных импульсов (< 60/мин) можно с помощью парасимпатолитиков. Четвертичное производное атропина ипратропия бромид предпочтительнее атропина, т. к. он не проникает в ЦНС (с. 108). Симпатомиметики также оказывают положительное хронотропное действие, но у них есть недостаток: они увеличивают возбудимость миокарда (и автоматизм) и тем самым вызывают появление эктопических импульсов (склонность к экстрасистолам). Для восстановления сердцебиения при остановке сердца можно использовать вну-трибронхиальную инстилляцию или инъекцию адреналина в сердце.
Синусовая тахикардия (в покое ЧСС > 100/мин). β-блокаторы устраняют возбуждающее действие симпатической системы и понижают ЧСС. Пейсмекерные клетки имеют особые Ма+/К*-каналы (HCN-каналы), которые можно селективно блокировать ива-брадином.Этот препарат показан при стенокардии с чрезмерно высокой ЧСС, когда pi-блокаторы противопоказаны.
Трепетание и фибрилляция предсердий. Чрезмерную частоту сокращений желудочков можно уменьшить с помощью верапамила и сердечных гликозидов. Эти препараты подавляют распространение импульсов через АВ-узел, так что до желудочков доходит меньшее их количество. Независимоот исходной причины фибрилляции предсердий тромб может образоваться в предсердиях, т. к. там застаивается кровь.
Оторвавшийся тромб, попав в систему мозгового кровообращения, может вызвать эмболию и привести к инсульту. Поэтому при фибрилляции предсердий обязательно проводят антикоагулянтную терапию. Сразу же назначают препараты гепарина, позже возможен переход на антагонисты витамина К, такие как фенпрокумон. Антикоагулянтную терапию продолжают до тех пор, пока не прекратятся эпизоды фибрилляции предсердий.
б) Неспецифические препараты, влияющие на образование и распространение импульса. При некоторых нарушениях ритма как для профилактики, так и для лечения используют местные анестетики, блокирующие Na+-каналы, ответственные за быструю деполяризацию нервной и мышечной тканей. Таким образом, ослабляется ПД и замедляется проведение импульса. При некоторых формах аритмии этот эффект может оказывать благоприятное влияние, однако сам по себе он может иметь аритмогенное действие. К сожалению, местные анестетики с антиаритмическим действием, блокирующие Na+-каналы, не обладают специфичностью в двух отношениях:
1) блокируются и другие ионные каналы кардис миоцитов, такие как К+- и Са2+-каналы (удлинение QT)
2) их действие не ограничивается мышечной тканью, они также воздействуют на нервную ткань и клетки головного мозга. К побочным эффектам со стороны сердца относятся появление аритмии и уменьшение ЧСС, замедление АВ-проведения и снижение систолической силы. Побочные эффекты со стороны ЦНС проявляются головокружением, дезориентацией, спутанностью сознания, двигательными нарушениями и т. д.
Некоторые препараты, попав в организм, быстро расщепляются; они не годятся для перорального применения, поэтому их следует вводить в/в (лидокаин).
в) Электрофизиологические механизмы действия антиаритмических препаратов, блокирующих Na+-каналы. ПД и ионныетоки. Электрический потенциал кардиомиоцитов можно записать с помощью внутриклеточного микроэлектрода. При электрическом возбуждении кардиомиоцитов наблюдаются характерные изменения потенциала покоя, т. е. ПД. Основная причинаего возникновения — кратковременные ионные токи. Во время быстрой деполяризации (фаза 0) происходит кратковременный вход Na+ в кардиомиоцит через мембрану. Последующий кратковременный приток Са2+ (а также Na+) в клетку поддерживает деполяризацию (фаза 2, плато ПД).
Задержка обратного тока К+ возвращает мембранный потенциал (фаза 3, реполяризация) в исходное состояние покоя (фаза 4). Скорость деполяризации определяет скорость распространения ПД через синцитий миокарда.
Эти трансмембранные ионные токи задействуют ионные каналы: Na+, Са2+ и К+. На рисунке показано изменение функционального состояния Na+-канала в разные фазы ПД.
Антиаритмические препараты, блокирующие Na+-каналы, понижают способность этих каналов открываться при деполяризации мембраны (стабилизация мембраны). Возможные последствия:
1) снижение скорости деполяризации и уменьшение скорости распространения импульса;затрудняется аберрантное проведение импульса;
2) полное отсутствие деполяризации; подавляется патологическая генерация импульсов, например, в пограничной зоне инфаркта;
3) увеличивается время до появления новой волны деполяризации, т. е. увеличивается рефрактерный период; продление ПД способствует увеличению рефрактерного периода. Следовательно, предотвращается преждевременное возбуждение, несущее риск фибрилляции.
Механизм действия. Антиаритмические препараты, блокирующие Na+-каналы, сходны с местными анестетиками, представляющими собой амфифильные катионные молекулы (исключение: фенитоин). Возможные молекулярные механизмы их ингибирующего действия более подробно изложены на странице ниже. У них нет ярко выраженных структурных особенностей, что обусловливает низкую селективность по отношению к разным катионным каналам.
Помимо Na+-каналов эти средства, возможно, способны блокировать Са2+- и K+-каналы. Соответственно, катионные амфифильные антиаритмические средства влияют как на деполяризацию, так и на реполяризацию. В зависимости от конкретного препарата ПД может увеличиваться (класс IA), уменьшаться (класс IB) или не изменяться (класс IC). Наиболее известные антиаритмические препараты, относящиеся к этим категориям:класс IA — хинидин,аймалин,дизопирамид; IB — лидокаин, мексилетин.токаинид; IC — флекаинид, пропафенон.
г) Антиаритмические препараты, блокирующие К+-каналы. Амиодарон и β-блокатор соталол относятся к классу III, куда входят средства, которые значительно удлиняют ПД и оказывают менее выраженное действие на скорость деполяризации. Обратите внимание, что класс II представлен β-блокаторами, а класс IV — блокаторами Са2+-каналов верапамилом и дилтиаземом.
Терапевтическое использование. Из-за узкого терапевтического диапазона антиаритмические средства используют только при нарушениях ритма такой степени тяжести, когда ослабляется насосная функция сердца или есть риск возникновения других осложнений. Потенциально все антиаритмические средства могут послужить аритмогенным фактором. Некоторые препараты, такие как амиодарон, используют в особых случаях.
Это йодсодержащее вещество обладает необычными свойствами: его период полувыведения составляет 50-70 дней; в зависимости от своего электрического заряда оно связывается с неполярными и полярными липидами тканей (помутнение роговицы, фиброз легких); также оно нарушает функцию щитовидной железы.
Видео физиология фаз потенциала действия кардиомиоцитов
