Значение пола и наследственности в метаболизме лекарств. Метаболизм лекарств
Существуют данные о некоторых различиях в действии лекарственных средств в зависимости от пола пациента (например, сниженный почечный клиренс амантадина у женщин), но клиническое значение этих наблюдений еще не выяснено.
У определенных популяционных групп человека с установленными генетическими различиями обнаружен ряд особенностей метаболизма лекарственных веществ. Эти различия задокументированы в отношении фенотипа ацетилирования. Существуют также различия экспрессии изоформ цитохрома Р-450. Это обстоятельство следует учитывать при назначении лекарственной терапии пациентам с идентифицированными особенностями метаболизма.
При одновременном введении лекарств возможно как благоприятное, так и неблагоприятное их взаимодействие, имеющее фармакокинетическую и/или фармакодинамическую природу.
Одновременное применение леводопы и карбидопы при болезни Паркинсона дает положительный эффект взаимодействия.
Карбидопа ингибирует превращение леводопы в дофамин, однако лишь в периферических тканях, т.к. карбидопа не проникает через гематоэнцефалический барьер. В результате леводопа после перорального приема превращается в дофамин только после поступления в головной мозг — место желаемого фармакологического эффекта. В этом примере карбидопа устраняет или резко снижает побочные системные эффекты, которые возникали бы вследствие образования дофамина из леводопы на периферии.
Гипотензия у пациентов, получающих диуретики как средство лечения гипертензии, может быть ограничена одновременным введением НПВС.
Функция почек у некоторых пациентов, получающих диуретики для лечения гипертензии, может быть нарушена в результате одновременного введения нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), блокирующих циклооксигеназную активность почек. Тем самым снижается синтез простагландинов в почках. Поскольку простагландины способствуют поддержанию почечного кровотока, подавление их продукции часто приводит к снижению элиминации продуктов метаболизма, натрия и воды почками.
Следствием этого взаимодействия является повышение объема циркулирующей крови и увеличение нагрузки на сердце, т.е. появление эффектов, противодействующих антигипертензивному действию диуретиков.
НПВС нарушают процесс свертывания крови у пациентов, получающих пероральные противосвертывающие препараты.
Эффект взаимодействия антикоагулянтов и НПВС определяют два механизма:
• подавление функции циклооксигеназы под влиянием НПВС;
• конкурентное вытеснение оральных антикоагулянтов из их связи с белками плазмы, осуществляемое НПВС.
В результате противосвертывающий эффект, опосредуемый антагонизмом по отношению к витамину К, усиливается вследствие ингибиции циклооксигеназной активности тромбоцитов и подавления их агрегации как компонента механизма свертывания. В связи с этим пациентам, принимающим оральные антикоагулянты, для анальгезии целесообразно использовать ацетаминофен вместо НПВС.
Взаимодействие лекарств с пищей может повлиять на их эффективность.
Железо, присутствующее в некоторых поливитаминных препаратах, способно формировать комплексы с различными химическими веществами. Так, образование комплекса железо-леводопа приводит к снижению абсорбции леводопы и уменьшению поступления лекарства в головной мозг. Это взаимодействие снижает эффективность леводопы в лечении болезни Паркинсона. Другой классический пример взаимодействия лекарства с пищей — это образование комплекса тетрациклина с Са2+, содержащимся в молоке. Абсорбция антибиотика снижается, соответственно падает его антимикробная активность.
В отличие от этих двух примеров прием внутрь блокаторов кальциевых каналов с высоким уровнем предсистемной элиминации вместе с соком грейпфрута увеличивает фракцию принятой дозы, поступающую в периферический кровоток. Это усиливает фармакологический эффект. Механизм заключается в ингибиции соком грейпфрута изоформы CYP3A4 цитохрома Р-450, метаболизирующей принятое внутрь лекарство, что может вызвать гипотензию и другие нежелательные эффекты вследствие высокой концентрации блокаторов кальциевых каналов в плазме.
