Наиболее распространенным метаболическим путем фазы 1 является окисление. Восстановление и гидролиз также играют важную роль, но они встречаются реже.
Цитохромы Р-450 представляют собой суперсемейство, включающее изоформы гемопро-теиновых ферментов, катализирующих окислительный метаболизм многих ксенобиотиков (лекарств и других экзогенных химических веществ).
В процесс окисления вещества входят этапы окисления и восстановления. Участки окисления значительно варьируют, их общее физическое свойство — высокая растворимость в липидах.
В большинстве случаев окисление лекарств катализируют цитохромы Р-450, хотя в этом процессе, но в меньшей степени, участвуют и другие ферменты. Существует несколько сотен изоформ цитохромов Р-450. Некоторые из них являются конститутивными (т.е. присутствуют всегда), другие начинают синтезироваться лишь в ответ на соответствующие стимулы — обычно экзогенные химические вещества. Специфичность по отношению к субстрату — это функция изоформы цитохрома Р-450, и она обычно не абсолютная, а относительная, поэтому отсутствие какой-либо определенной изоформы цитохрома Р-450 не останавливает данную метаболическую реакцию. Гены суперсемейства цитохрома Р-450 картируются в нескольких хромосомах.
Разработана номенклатура суперсемейства цитохрома Р-450:
• CYP: прописные буквы означают, что изоформа имеет человеческое происхождение;
• CYPx: х — арабская цифра, обозначающая семейство изоформ;
• CYPxX: вторая прописная буква означает подсемейство;
• CYPxXx: последняя арабская цифра обозначает продукт индивидуального гена подсемейства. Обозначение статуса семейства и подсемейства
относится к степени гомологии последовательности аминокислот различных изоформ Р-450. Например, обозначение CYP1A2 расшифровывается так: изоформа цитохрома Р-450 человека, принадлежащая к первому семейству, является членом подсемейства А ферментов и представляет собой продукт второго гена этого подсемейства.
Три семейства цитохромов Р-450 играют важную роль в метаболизме большого количества лекарств.
Подсемейство CYP3A идентифицировано как главная конститутивная форма в печени человека, его изоформы катализируют метаболизм самых разнообразных лекарств. Это подсемейство в значительном количестве экс-прессировано и другими тканями. Специфическая изоформа CYP3A4 ответственна за кишечный метаболизм (предсистемная элиминация) многих лекарств, обладающих плохой биодоступностью.
Изоформа CYP2D6 ассоциирована со следующими процессами:
• окислительный метаболизм многих лекарств, включая антагонисты |3-адренорецепторов;
• деметилирование трициклических антидепрессантов;
• деметилирование кодеина в морфин. Приблизительно 5-10% представителей европейской расы имеют дефицит по фенотипической экспрессии CYP2D6 как аутосомно-рецессивному признаку. Описаны множественные мутации CYP2D6. Так, неспособность деметилировать кодеин в морфин ассоциирована с отсутствием анальгетического ответа на кодеин.
CYP2E1 представляет собой короткоживущую изоформу, индуцированную хроническим потреблением алкоголя. CYP1A2 играет важную роль в метаболизме теофиллина, его индуцируют флавоноиды и полициклические ароматические углеводороды, содержащиеся в некоторых пищевых продуктах, поэтому знание метаболической конституции пациента имеет потенциальное предиктивное значение, позволяя определить, окажется ли подходящим применение того или иного лекарства. Можно полагать, что в недалеком будущем появятся тесты на фенотипическую экспрессию ферментов, метаболизирующих лекарства. Такая информация поможет решить вопрос о том, какие специфические лекарства или классы лекарств можно использовать без осложнений, связанных с их окислением. Однако здесь необходима осторожность в интерпретации фенотипической экспрессии продуктов генов, т.к. ее могут модулировать влияние внешней среды и физиологические факторы.
