Двухкомпартментная модель фармакокинетики. Расчет доз лекарств
Для некоторых лекарств график, изображающий соотношение логарифма концентрации в плазме и времени, имеет криволинейную форму. Чтобы объяснить это явление, требуется расширить однокомпартментную модель. В простейшем виде организм следует рассматривать как двухкомпартментную модель. Эти два процесса известны под названием а- и бета-фаз и характеризуются соответствующими для каждой из них константами скорости элиминации и Т1/2. Бета-Фаза представляет собой более медленный процесс. Чем больше расхождение между к и ке, тем больше ошибка, если считать правомерной модель одного компартмента.
К счастью, для большинства лекарств расхождение между к и ке не так велико, как межиндивидуальные различия кинетики, поэтому открытая модель одного компартмента служит приемлемой клинической аппроксимацией для индивидуального выбора дозировки.
Очевидно, что как одно-, так и двухкомпартментные модели дают чрезмерно упрощенное представление о распределении лекарств в организме, где лекарственные вещества абсорбируются и удаляются посредством метаболизма и экскреции. Когда расхождения в модельном распределении лекарств становятся клинически очевидными для данного лекарства, его применение следует рассматривать как особый случай более сложного соотношения распределение-эффект. Лекарства, подвергаемые дозозависимому распределению (например, фенитоин, аспирин), относятся к этой специальной категории более сложного соотношения между дозой, концентрацией и фармакологическими эффектами.
Подход без использования компартментного принципа. Этот подход используют для упрощенного определения фармакокинетических параметров, на основании которых можно рассчитать дозу лекарства. Многое в этом подходе заимствовано из открытой однокомпартментнои модели. Площадь под кривой (ППК) концентрации представляет в интегральном виде соотношение между концентрацией в плазме и временем, и расчет кинетических параметров проводят соответственно представленным ранее уравнениям. Этот метод до некоторой степени компенсирует экстраполяцию концентрации лекарства на С0 в модели одного компартмента, когда лекарство еще не абсорбировалось в организме после перорального приема.
Расчет доз лекарств
Большинство лекарств применяют длительно. Для лекарств с элиминацией первого порядка общее количество вещества в организме возрастает, пока экскретируемое количество не становится равным введенной дозе в расчете на единицу времени, т.е. концентрация в плазме достигает стационарного состояния. Время достижения этого состояния для таких лекарств зависит только от конечного Т1/2. Расчет показывает, что 94 и 97% стационарного состояния создаются через 4 и 5 Т1//2 соответственно. Для практических целей принимают, что стационарное состояние в это время существует.
Чем чаще вводят дозу лекарства, тем выше его количество в организме при стационарном состоянии и тем меньше вариация между концентрацией в плазме на пике и минимальной концентрацией. Чем реже вводят лекарство, тем ниже его количество в организме при стационарном состоянии и тем больше различие между концентрацией в плазме на пике и минимальной концентрацией. Если интервал между введениями больше, чем 2 T1/2, накопление лекарства при длительном приеме внутрь считается клинически несущественным.
Для быстрого создания терапевтической концентрации лекарства в плазме можно ввести ударную дозу (дозу насыщения).
Ударную дозу лекарства рассчитывают на основании его Vd и желаемой концентрации в плазме при стационарном состоянии (Css): Ударная доза (мг/кг) = Vd (л/кг) х Css (мг/л)
При в/в введении ударную дозу обычно инфузируют в течение короткого периода времени, чтобы снизить риск возникновения побочных эффектов, связанных с очень высокой концентрацией лекарства в кровотоке. Затем рассчитывают величину поддерживающей дозы, основываясь на С1р и величине интервалов между дозами (t):
Поддерживающая доза (мг/кг) = Сlр (л/кг/час) х Css (мг/л) х t (час).
