Оксидазы и цитохром P450. Пролекарства и восстановление лекарств
Для ферментов цитохрома Р-450 необходимо присутствие оксидаз со смешанной функцией.
Для функционирования цитохромов Р-450 необходимы молекулярный кислород, НАДФН-редуктаза цитохрома Р-450 и НАДФН. Эту комбинацию называют оксидазной системой со смешанной функцией. Изоформы цитохрома Р-450 присутствуют в этой системе в значительном избытке по сравнению с редуктазой цитохрома Р-450 — ферментом, способствующим процессу восстановления как эквиваленту окислительной реакции.
Окисление обычно приводит к инактивации лекарств, однако исключение составляют пролекарства.
Пролекарства представляют собой химические агенты, которые в результате метаболизма превращаются в фармакологически активные вещества, например при деметилировании кодеина в морфин. Иногда окисление лекарств приводит к образованию активных метаболитов, продолжительность действия которых превышает таковую введенного лекарства (например, превращение диазепама в десметилдиазепам).
Когда одновременно вводят несколько лекарств, они могут взаимодействовать с изоформами цитохрома Р-450, ингибируя метаболизм друг друга. В результате пролекарства не могут превратиться в активные фармакологические продукты, а активные вещества не способны метаболизироваться с ожидаемой скоростью. Вследствие этого терапевтический эффект отсутствует или вещество оказывает токсическое действие.
Восстановление лекарств. Эта метаболическая реакция происходит при наличии чувствительных функциональных групп (например нитро-, кето- или сульфоксидных). Процесс восстановления приводит к активации или инактивации лекарств. Например:
• сулиндак — пролекарство, сульфоксидная группа которого восстанавливается с образованием сулиндак сульфида. Этот метаболит является активным ингибитором циклооксигеназы, ответственным за противовоспалительный эффект сулиндака;
• преднизон — пролекарство, кетогруппа которого восстанавливается в гидроксильную группу; представляет собой активный глюкокортикостероид, который превращается в преднизолон.
Гидролиз может происходить спонтанно вследствие нестабильности замещающих групп в лекарстве.
Эфиры особенно подвержены гидролизу с образованием исходной кислоты и алкоголя. В организме обнаруживаются многие типы различных ферментов эстераз. Эстеразы плазмы играют важную роль в расщеплении многих лекарств, представляющих собой эфиры. Спонтанный гидролиз в отсутствие ферментов описан для ацетилсалициловой кислоты (аспирина), которая гидролизуется в присутствии влаги с образованием салициловой кислоты. Некоторые пролекарства гидролизуются после приема внутрь. Например:
• сульфасалазин гидролизуется с образованием аминосалициловой кислоты и сульфапиридина под влиянием бактериальной флоры нижних отделов ЖКТ. Предполагается, что эти продукты гидролиза ответственны за фармакологические эффекты сульфасалазина;
• бамбутерол (карбаматный эфир пролекарства тербуталина) концентрируется в ткани легких, где гидролизуется псевдохолинэстеразой в тербуталин — активный агонист бета-2-адренорецепторов.
