Агонисты лютеинизирующего гормона. Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона и глюкокортикостероиды
Лютеинизирующий гормон рилизинг гормона (LHRH) стимулирует высвобождение FSH и лютеинизирующего гормона. Его эффекты в норме носят пульсирующий характер. Клинически используемые агонисты LHRH вводят в виде препаратов, обеспечивающих постоянное высвобождение синтетического пептида, который вызывает понижающую регуляцию рецепторов LHRH и разобщение механизмов передачи сигнала. Это приводит к десенсибилизации по отношению к гонадотропинам, вследствие чего падает уровень тестостерона у мужчин и эстрогена у женщин.
Однако существует резкий инициальный подъем уровня гормонов, прежде чем продукция половых стероидов прекращается. Последующая инволюция чувствительных к гормонам тканей, таких как ткани простаты и молочной железы, ответственна за противоопухолевый эффект.
Оральная биодоступность агонистов LHRH невелика вследствие гидролиза пептидов. Интрана-зальное введение является подходящим способом, но и в этом случаев биодоступность низкая (1-2%). Наиболее распространенные пути введения — п/к или в/м. Нативный LHRH обладает хорошей биодоступностью (75-90%). Фармакокинетика в плазме варьирует в зависимости от вида препарата, места введения, объема, кровотока, местного протеолиза и образования антител.
Клинически используемые препараты представляют собой кополимеры глицидов и эстерифицированных амидов. Они распадаются и постепенно высвобождают активные пептиды в течение 28-80 сут. Активность синтетического гозерелина в 100 раз выше, чем нативного LHRH. а- и P-T1/2 нативного LHRH, введенного п/к, составляют примерно 5 и 40 мин. При п/к введении синтетического лейпролида Т1/2 равен 3 час, а гозерелина — 5 час.
Ответ на лейпролид у пациентов с раком простаты эквивалентен ответу на DES или удалению яичка. У женщин в предменопаузе ответ на гозерелин такой же, как на тамоксифен.
Лейпрорелин является более новым аналогом LHRH, используемым для лечения рака простаты, хотя почти неизбежно он вызывает импотенцию и снижение либидо на протяжении 3 мес лечения и 70% пациентов испытывают приливы крови.
Побочные эффекты описанных агонистов рилизинг гормонов идентичны тем, которые возникают после кастрации. Пациенты обоего пола утрачивают либидо, испытывают приливы крови, уменьшается мышечная масса при повышении общей массы тела, наблюдаются нарушения ЖКТ и потеря минеральной плотности костей. Мужчины становятся импотентами, у женщин возникают вагинит, атрофия молочных желез и эмоциональная неустойчивость. Вследствие частичных агонистических эффектов может иметь место кратковременное усиление болей в костях у пациентов с заболеваниями костной системы.
Глюкокортикостероиды
Глюкокортикостероидные гормоны используют для лечения опухолей с 1950-х гг. Эти гормоны составляют неотъемлемый компонент куративной терапии при остром лимфобластном лейкозе, неходжкинской лимфоме и болезни Ходжкина. Глюкокортикостероиды играют существенную роль в ограничении некоторых осложнений рака, к которым относятся, в частности, повышение внутричерепного давления или компрессия спинного мозга при неврологических осложнениях, а также боль; они предотвращают аллергические реакции (такса-ны) и рвоту.
Имеются многочисленные сообщения о том, что глюкокортикостероиды повышают чувство благополучия у пациентов на терминальной стадии рака.
