Пуриновые аналоги, 6-меркаптопурин и 6-тиогуанин, были открыты Хитчингсом и Элайон в 1940-х и 1950-х гг. в результате исследования ингибиторов метаболизма пуринов как средства лечения гиперурикемии и подагры. В 1988 г. авторы получили за свое открытие Нобелевскую премию по физиологии и медицине.
Общим клеточным механизмом действия является снижение уровня пуринов в опухолевых клетках. Это достигается разными путями:
• рибонуклеотид 6-меркаптопурин ингибирует синтез пуринов de novo. Его молекулярный механизм действия — ингибиция глутамин-5-фосфор ибозилпирофосфатаминотрансферазы, первого этапа синтеза пуринов, посредством отрицательной обратной связи, где лекарство имитирует пуриннуклеозид;
• 6-меркаптопурин ингибирует также взаимопревращение инозината в аденилат и инозината в ксантилат, предшественник гуанилата;
• азатиоприн, широко распространенный иммуно-супрессор, является пролекарством 6-меркапто-пурина;
• 6-тиогуанин, превращаясь в активную форму тиоГМФ, ингибирует глутамин-5-фосфорибозил-пирофосфатаминотрансферазу и дегидрогеназу инозиновой кислоты.
Метаболизм — основной путь удаления лекарства из организма, клиренс при обычных дозах незначителен. Ситуация коренным образом меняется при в/в введении высоких доз, когда почечный клиренс может достигнуть 20-40%. В случае приема внутрь абсорбируется 50% 6-меркаптопурина. Т1/2 У взрослых составляет 50 мин (20-60 мин), у детей меньше — ~ 20 мин. Метаболизм 6-меркаптопурина осуществляет ксантиноксидаза. Аллопуринол способен препятствовать метаболизму 6-меркаптопурина, что проявляется в побочных эффектах (доза уменьшается до 25%). 6-Тиогуанин абсорбируется полностью, T1/2 примерно равен 90 мин (25-240 мин). Главные механизмы метаболизма препарата — дезаминирование и окисление.
Тиопурин-S-метилтрансфераза (ТРМТ) катализирует S-метилирование тиопуринов, в частности 6-меркаптопурина и 6-тиогуанина. Активность ТРМТ генетически полиморфна, и у 1 из 300 индивидов имеет место дефицит ТРМТ, наследуемый как аутосомно-рецессивный признак. При использовании стандартных доз у дефицитных по ТРМТ индивидов возникают гемопоэтические побочные эффекты вследствие избыточного накопления тиопуринов.
Побочными эффектами могут быть миелосупрессия, мукозит и тератогенез. При использовании 6-меркаптопурина может возникнуть обратимая холестатическая желтуха.
Ингибиторы адениндезаминазы
Новые аналоги, обозначаемые как ингибиторы адениндезаминазы, снижающие синтез пуринов de novo фосфорибозилпирофосфатазой вследствие накопления дезоксиаденозинтрифосфата, дают хорошие результаты при лечении резистентных до этого заболеваний, таких как волосато-клеточный лейкоз, хронический лимфолейкоз и макроглобулинемия Вальденстрема.
Флударабин представляет собой 2-фторпроизводное ара-А-5'-монофосфата. Он дефосфорилируется в сыворотке, в повышенном количестве проникает в клетки и превращается в трифосфат, ингибирующий ДНК-полимеразу и рибонуклеотидредуктазу. Флударабин активируется дезоксицитидинкиназой и катаболизируется адениндезаминазой. Т1//2 в сыворотке составляет 10 час. Основной побочный эффект — преимущественно тяжелая обратимая миелосупрессия. Встречаются значительные дефекты клеточного иммунитета (с падением числа CD4+ Т-клеток), особенно при совместном применении с кортикостероидами.
2-Хлордезоксиаденозин (2-CDA) представляет собой аналог пуринов, накапливающийся в клетках как трифосфат 2-CDA и подавляющий синтез пуринов по механизму обратной связи. 2-CDA сохраняется преимущественно в лейкозных клетках (хронический лимфолейкоз, волосато-клеточный лейкоз и острый нелимфоцитарный лейкоз). Основные побочные клинические эффекты — нейтропения и супрессия клеточного иммунитета. Лекарство применяют по схеме 7-дневной инфузии, а в последнее время — болюсные инъекции 5 раз в день.
Дезоксикоформицин (пентостатин) имеет Т1/2, равный 5 час, 80-100% вещества экскретируются с мочой в течение 24 час. Основные побочные эффекты дозозависимы, с глубокой иммуносупрессией, сонливостью и комой. Снижение функции почек встречается у 30-40% пациентов.
