Алкалоиды барвинка. Винкристин, винбластин, виндезин и винорельбин
Винкристин, винбластин, виндезин и винорельбин — все эти алкалоиды получают из барвинка (Vinca rosea).
Клеточный механизм действия алкалоидов барвинка состоит в предотвращении сборки микротрубочек, что вызывает остановку клеточного цикла в поздней С2-фазе вследствие отсутствия образования митотических нитей, необходимых для деления ядра и клетки. Молекулярный механизм действия алкалоидов — это связывание и инактивация тубулина. По своей основной структуре алкалоиды барвинка представляют собой комплексный алкалоид, состоящий из виндолина и катарантина, причем каждый алкалоид отличается от других всего одним или двумя замещениями, однако они обладают широким спектром эффектов, включая побочные.
Алкалоиды проникают в клетки посредством ненасыщаемого энергонезависимого мембранного транспорта и затем связываются с тубулином. Это ингибирует образование микротрубочек. Тубулин полимеризуется, формируя микротрубочки, что играет важную роль в митозе, транспорте и создании клеточной структуры (рис. 7.18). Очень низкие концентрации индуцируют остановку в метафазе. Хотя алкалоиды барвинка действуют на протяжении всего клеточного цикла, они особенно эффективны в поздней S-фазе или на границе G2-M. Цитотоксическая доза невелика и действует избирательно на трансформированные лимфоциты.
Экспериментальные данные показывают, что для достижения максимальной цитотоксичности необходимо длительное воздействие винкристина, поэтому в настоящее время при лечении лимфом используют непрерывную инфузию препарата.
Резистентность к алкалоидам барвинка обусловлена мутациями связывающих участков тубулина.
Характерными побочными эффектами всех алкалоидов барвинка являются сенсорные и моторные нейропатии. После однократного введения высокой дозы могут возникнуть автономная нейропатия и недостаточность печени. Побочные эффекты кумулируют, их тяжесть дозо-зависима. Спектр побочных эффектов (в отношении нервной системы в сопоставлении с другими тканями) варьирует:
• винкристин наиболее токсичен для нервной системы, за ним следуют виндезин, винбластин и наименее нейротоксичный винорелбин;
• винбластин обладает наибольшей миелотоксич-ностью, за ним идут виндезин и винорелбин; винкристин лишен миелосупрессивных свойств;
• все алкалоиды барвинка вызывают умеренную алопецию, однако более тяжелые явления обусловливают винбластин и виндезин по сравнению с винкристином и винорелбином;
• все алкалоиды индуцируют синдром неадекватного нефрогенного антидиуретического гормонального действия;
• все алкалоиды барвинка приводят к тяжелым местным внесосудистым поражениям.
L-Аспарагиназа снижает метаболизм алкалоидов барвинка в печени и повышает цитотоксичность в отношении клеток опухоли, поэтому алкалоиды следует применять за 12-24 час до введения L-аспарагиназы.
