Паклитаксел. Применение и побочные эффекты паклитаксела
Паклитаксел — сложный дитерпиновый таксан, первоначально выделенный из коры тиса тихоокеанского (Taxus brevifolia) Уоллом и соавт. в 1958 г. Очистка и разработка технологии приготовления лекарственного средства потребовали 25 лет работы, прежде чем были начаты клинические испытания паклитаксела.
Таксаны усиливают все этапы полимеризации тубулина, противодействуя эффектам алкалоидов барвинка, однако они также цитотоксичны, что подчеркивает динамическое значение полимеризации тубулина как мишени для действия цитотоксических веществ. Таксаны стабилизируют полимеры тубулина, но не предотвращают полимеризацию.
Паклитаксел в низких концентрациях повышает как число микротрубочек, так и образование пучков, изменяет форму клетки и вызывает остановку митоза активно делящихся клеток. Нарушение равновесия между микротрубочками и тубулином благодаря необратимой полимеризации трубочек — основной механизм антинеопластического действия таксанов.
Паклитаксел нерастворим в воде и единственный путь его введения — в/в инъекция в виде эмульсии, которая может индуцировать тяжелую анафилактическую реакцию. Характерна его двухфазная элиминация из плазмы с Т1/2 20 мин и 6-8 час. Паклитаксел метаболизирует-ся в печени изоферментом CYP3A4 в неактивные продукты. Это дает возможность взаимодействия с другими лекарствами в организме, имеющими общий метаболический путь CYP.
Таксаны действуют как субстраты для полимедикаментозного, опосредованного резистентностью клеточного оттока. Соответствующие концентрации кремофора сами по себе способны ингибировать насос оттока P-GP/mdr. Изменения тубулина могут снизить или даже предотвратить связывание таксанов или in vitro привести к образованию мутантного тубулина, которому необходим таксан для кинетики нормальной полимеризации.
Анафилактические реакции, вызываемые растворителем кремофором, возникают часто, однако их можно предотвратить, вводя заранее глюкокортикостероиды и антагонисты Н1-рецепторов. Главные побочные эффекты паклитаксела — нейтропения и нейропатия, особенно при 24-часовых инфузиях.
Имеются сообщения о взаимодействии с некоторыми антинеопластическими лекарствами. Оно возникает лишь в случае длительных (24-часовых) инфузий. Описана более высокая частота возникновения и тяжесть мукозита, когда доксорубицин используют до паклитаксела, по сравнению с обратной ситуацией — применением паклитаксела перед введением доксорубицина.
Доцетаксел получают из листьев тиса европейского (Taxus baccata). Его противоопухолевые свойства сходны с таковыми паклитаксела, хотя существуют различия в действии на некоторые опухоли (например, рак молочной железы). При использовании доцетаксела частота аллергических реакций ниже, однако повышена частота возникновения отеков и выпотов.