Капецитабин является пролекарством 5-фторурацила и требует сложного процесса активации. Первый этап — гидролиз, осуществляемый карбоксилэстеразами преимущественно в печени, с образованием 5'-дезокси-5-фторцитидина. Затем цитидиндезаминаза отщепляет С-амин, и в результате образуется 5'-дезокси-5-фторуридин, который под действием пиримидиннуклеозидфосфорилазы (PNP) превращается в активный противоопухолевый препарат — 5-фторурацил. Повышенный уровень PNP обнаружен в некоторых опухолях, что может обеспечивать некоторую избирательность. Оральная абсорбция капецитабина происходит быстро, и при 6-недельной схеме применения 2 раза в день содержание 5-фторурацила в плазме достигает уровня, сходного с уровнем 5-фторурацила при его в/в введении в дозе 300 мг/м2/сут.
Дозолимитирующими токсическими эффектами являются синдром пузырчатки конечностей, диарея и стоматит.
S1 представляет собой препарат 5-фторурацила для перорального приема, состоящий из тегафура, 5-хлор-2,4-дигидроксипиридина и оксоновой кислоты. 5-хлор-2,4-дигидроксипиридин служит ингибитором DPD, оксоновая кислота является ингибитором оротатфосфорибозилтрансферазы, которая уменьшает превращение 5-фторурацила во фторурацилмонофосфат и его включение в РНК. При 28-суточном цикле применения были получены обнадеживающие клинические результаты, при этом токсичность была сопоставима с описанной ранее для других пероральных препаратов.
Цитарабин
Цитарабин (цитозинарабинозид, или ара-С) является нуклеозидным аналогом цитозина. Это пролекарство, требующее фосфорилирования для превращения в активный монофосфат (ара-СМР) и далее в трифосфат (ара-СТР). Молекулярный механизм действия ара-СМР в итоге состоит в конкуренции ара-СТР с цитозинтрифосфатом за ДНКполимеразы. Включение ара-СТР в ДНК обусловливает цитотоксический эффект, вызывающий преждевременную терминацию синтеза ДНК-цепи. Резистентность к цитарабину коррелирует со сниженным образованием и/или удержанием ара-СТР.
Цитарабин дезаминируется в кишечнике, поэтому его нельзя применять перорально. Он активно транспортируется через клеточные мембраны и быстро, поэтапно фосфорилируется дезоксицитидинкиназой, превращаясь в активный трифосфат. Дезаминирование цитидиндезаминазой инактивирует лекарство. Основной T1/2 в плазме равен 2 час.
В основном это дозолимитирующая тяжелая и обратимая миелосупрессия. Реже возникают холестатическая желтуха и мукозит. Дисфункция мозжечка обусловлена гибелью мозжечковых клеток Пуркинье, которая наблюдается у 30% пациентов при высокодозной схеме терапии: > 3 г/м2 2 раза в день, 6 или более доз. Чаще это происходит у пожилых пациентов с почечной недостаточностью, и синдром обычно необратим.
Цитарабин действует синергично с циклофосфамидом, цисплатином, кармустином и тиопуринами, предположительно вследствие сниженной репарации ДНК.
