Первые данные о значении гормонального уровня при лечении опухолей датируются XIX в. В 1896 г. Битсон в Эдинбурге провел двустороннее удаление яичников, чтобы избавить женщину в предменопаузе от болей, причиняемых метастазами рака молочной железы в костях. В 1952 г. американскому хирургу Хаггинсу и его коллегам удалось решить ту же задачу у женщины в постменопаузе путем двусторонней адреналэктомии. В 1941 г. Хаггинс и Ходжес обнаружили регрессию метастазов рака простаты после двустороннего удаления яичка или введения эстрогена.
Эндогенные стероидные гормоны образуются в результате синтеза из холестерола.
В случае рака молочной железы эффективная гормональная терапия зависит от экспрессии рецепторов эстрогенов (ER) и рецепторов прогестерона (PR) клетками опухоли. Организм пациентов с ER-положительными опухолями более чем в 5 раз чувствительнее, чем у пациентов с ER-негативными опухолями. Количественный анализ соотношения ER/PR (проводимый с помощью методов иммуноцитохимии или конкурентного замещения с радиоактивной меткой) дает хороший ориентир для прогноза, т.к. более высокая плотность рецепторов на опухоли повышает вероятность ответа.
Значительное количество данных подкрепляет концепцию, согласно которой существенная доля благоприятного эффекта адъювантной комбинированной химиотерапии рака молочной железы у женщин в предменопаузе обусловлена менопаузой, индуцированной химиотерапией.
Эстроген при опухолях
Данные о роли эстрогенов как стимуляторов роста рака молочной железы были получены в XIX в. в результате наблюдений за эффектом менструального цикла на опухоль. Кажется парадоксальным, что высокие дозы эстрогенов могут обладать противоопухолевым эффектом. Диэтилстильбэстрол (DES) вызывает регрессию рака молочной железы аналогично антиэстрогенам, однако дает существенно больше побочных эффектов, особенно в отношении венозной тромбоэмболии. Механизм неясен, хотя предполагается, что могут иметь место понижающая регуляция рецепторов эстрогенов, прямой цитотоксический эффект, вызывающий нарушение клеточного цикла, и влияние на стабильность хромосом. Лечение рака молочной железы эстрогенами имеет лишь исторический интерес, поскольку заменено антиэстрогенами и ингибиторами арома-тазы. DES еще используют, но только при раке предстательной железы.
DES хорошо абсорбируется в случае приема внутрь. Инициальный Т1//2 составляет 1,5 час, а терминальный T1/2 — 24 час. Метаболизм осуществляется путем ароматического гидроксилирования этильных боковых цепей, и образующийся продукт может быть канцерогенным. DES в 4 раза более активно, чем эстрадиол, супрессирует фолликулостимулирующий гормон (FSH). Доза 1 мг создает дневную концентрацию в плазме 1-2 нг/мл.
Этинилэстрадиол в 20 раз более эффективен по сравнению с DES. Его Т1/2 равен 24 час. Обычная доза при раке молочной железы составляет 1 мг 3 раза в день.
