Гемцитабин (2'-2'-дифтордезоксицитидин, dFdC) — аналог цитидина, действующий на злокачественные опухоли поджелудочной железы, яичников, легких и молочной железы, когда цитарабин неактивен. Гемцитабин in vitro против солидных опухолей в 5-8 раз эффективнее цитарабина и сходен с ним в том, что дезаминируется, активируется дезоксицитидинкиназой и подавляет синтез ДНК. Гемцитабин менее эффективно терминирует синтез цепи ДНК по сравнению с цитарабином, но гораздо труднее удаляется после включения в ДНК.
Гемцитабин ингибирует также рибонуклеотидредуктазу. Трифосфат dFdC удерживается в клетках гораздо дольше, чем цитарабин, а подавление цитидиндезаминазы по механизму обратной связи предотвращает удаление активированных продуктов. Гемцитабин активен в течение всего клеточного цикла (в отличие от специфичного для S-фазы цитарабина) и действует даже на покоящиеся (не вступившие в клеточный цикл) клетки. Гемцитабин действует синергично с соединениями платины и ионизирующим облучением.
Препарат не связывается с белками в значительной степени, и в ходе кратковременной инфузии (< 1 час) его концентрация в тканях возрастает медленно, однако повышается при продолжающемся введении, указывая на поступление в глубокий компартмент. Клиренс от умеренного до высокого уровня свидетельствует об экстенсивном метаболизме в печени и других тканях. При инфузии в течение 1 час Т1/2 составляет 11-25 мин. По мере удлинения срока инфузии и повторных инъекций эта величина возрастает. Основной метаболит представляет собой дифтордезоксиурацил (91-98%), экскретируемый почками.
В случае почечной недостаточности изменять схему применения гемцитабина не требуется. Его основным побочным эффектом является миелосупрессия, в других отношениях пациенты переносят лекарство хорошо.
5-Азацитидин
Структурно и функционально 5-азацитидин является аналогом цитозина. Он нестабилен химически и после фосфорилирования в трифосфат включается в РНК и ДНК, где он спонтанно расщепляется. Гипометилирование цитозина происходит преимущественно в активно транскрибированных районах ДНК. В отличие от цитарабина 5-азацитидин фосфорилируется уридинцитидинкиназой. Он инактивируется цитидиндезаминазой. В настоящее время исследуют способность 5-азацитидина модифицировать экспрессию генов и вызывать терминальную дифференцировку в недифференцированных злокачественных клетках.
Гидроксимочевина
Впервые гидроксимочевина была синтезирована более 100 лет назад. Ее использование ограничено хроническим миелогенным лейкозом, миелопролиферативными заболеваниями, гиперэозинофильным синдромом и интрацеребральным лейкостазом при остром лейкозе. Она может действовать слабо синергично с радиотерапией при раке шейки матки. Гидроксимочевина повышает уровень фетального гемоглобина (гемоглобин F) при серповидно-клеточной анемии в результате стохастического увеличения числа или выживаемости стволовых F-клеток. Это уменьшает частоту и тяжесть болезненных серповидно-клеточных кризов (микрососудистая ишемия и инфаркты, особенно в костях) и снижает частоту церебральных ишемических эпизодов.
Молекулярный механизм действия гидроксимочевины — это ингибиция рибонуклеотидредуктазы. В результате она ингибирует S-период клеточного цикла и синхронизирует переход клеток на этапе G[-S. Эффекты гидроксимочевины обратимы при действии дезоксирибонуклео-тидов. Гидроксимочевина быстро проникает в СМЖ и асцитическую жидкость, поэтому эффективна при лечении опухолей ЦНС.
Обычным побочным эффектом является лейкопения. Действие гидроксимочевины очень кратковременно и быстро обратимо. Могут возникать поражения кожи, сходные с красным плоским лишаем.
