а) Функция. Na+-каналы играют ключевую роль в инициации, распространении и поддержании нормального сердечного ритма. Ток натрия (INa) определяет возбудимость и проводимость в предсердиях, системе Гиса-Пуркинье и миокарде желудочков.
При деполяризации мембраны потенциал-зависимые Na+-каналы в течение мсек реагируют и открываются. Это приводит к очень быстрой деполяризации мембраны сердечной клетки (фаза 0 потенциала действия) и быстрому (в пределах десятых долей мсек) последующему открытию Na+-каналов, обусловливая возбуждение и сокращение.
Также поступление в клетку Na+ в фазу 0 потенциала действия через Na+/Ca2+-обменник контролирует внутриклеточные концентрации Na+ и Са2+, а следовательно, и возбуждение с сокращением.
Na+-каналы также играют решающую роль в распространении потенциала действия по всему предсердию, системе Гиса-Пуркинье и желудочкам. Открытие Na+-каналов в предсердиях лежит в основе волны Р на электрокардиограмме (ЭКГ), а в желудочках INa лежит в основе комплекса QRS и обеспечивает синхронное сокращение желудочков.
Поскольку восходящий электрический потенциал в первую очередь определяет скорость проводимости между соседними клетками, Na+-каналы в изобилии присутствуют в тканях, в которых скорость имеет важное значение. Клетки волокон Пуркинье содержат до 1 млн Na+-каналов, что иллюстрирует необходимость в быстрой проводимости.
Na+-каналы вносят свой вклад в фазу плато (фаза 2), определяют длительность потенциала действия. После фазы 0 потенциала действия INa уменьшается до менее чем 1% от своего пикового значения в течение следующих нескольких миллисеку из-за зависящей от напряжения инактивации.
Этот постоянный или «поздний» внутренний ток INa (INaL), наряду с током Са2+ L-типа (ICaL), помогает поддерживать плато потенциала действия.
Кроме того, очень важна инактивация Na+-канала, т.к. она предотвращает преждевременное повторное возбуждение клеток. При реполяризации Na+-каналы обычно быстро восстанавливаются после инактивации (в течение 10 мсек), поэтому могут вскоре снова открыться. Следовательно, Na+-каналы помогают определить частоту срабатывания потенциала действия.
В меньшей степени Na+-каналы сердца присутствуют в синусовом узле и атриовентрикулярном узле (АВ-узел), где они вносят свой вклад в активность водителя ритма.
б) Регуляция. Регуляторные белки, взаимодействующие с Nav1.5 (рис. ниже), можно классифицировать следующим образом: (1) адапторные белки (анкирин-G, синтрофии, белок-супрессор множественного копирования gsp1 [MOG1]), которые отвечают только за транспортировку канального белка в определенные компартменты мембраны; (2) ферменты, взаимодействующие со структурой канала и модифицирующие ее (посттрансляционные модификации), такие как протеин-киназы или убиквитинлигазы; и (3) белки, модулирующие биофизические свойства Nav1.5 при связывании (например, кавеолин-3, кальмодулин, глицерол-3-фосфатдегидрогена-за 1 [G3PD1L], телетонин, плакофилин-2).
Топология Nav1.5 и его взаимодействие с различными регуляторными белками. Порообразующая α-субъединица Nav1.5 состоит из четырех гомологичных доменов (от DI до DIV), соединенных вместе внутриклеточными и внеклеточными петлями. Идентифицировано несколько регуляторных белков для Nav1.5; их сайты взаимодействия были отображены на α-субъединице канала Nav1.5. Показано, что многие из этих взаимодействий происходят во внутриклеточных петлях или на С-конце Nav1.5. Для нескольких белков, которые, как было показано, связаны с Nav1.5, сайты взаимодействия на канале Nav1.5 все еще неизвестны. CaMKII — Са2+-кальмодулин-зависимая киназа II; FGF13 — фактор роста фибробластов 13; GPD1-L — 1-подобная глицерол-3-фосфатдегидрогеназа; M0G1 — белок-супрессор множественного копирования gsp1
Совместная экспрессия Nav1.5 с его β-субъединицами индуцирует ускорение восстановления каналов после инактивации и усиление амплитуды INa.
Под действием киназ и фосфатаз Na+-каналы могут фосфорилироваться и дефосфорилироваться. Внутриклеточный линкер между доменами I и II содержит восемь сайтов связывания для фосфорилирования цАМФ-зависимой протеинкиназы А (ПКА). При β-адренергической стимуляции цАМФ-зависимая протеинкиназа А вместе с G-белок-стимулирующей α-субъединицей (Gsa) регулируют функционирование Na+-каналов, а также усиливают INa.
Напротив, α-адренергическая стимуляция протеинки-назы С (ПКС) приводит к ослаблению INa. Эффект протеинкиназы С объясняется фосфорилированием высококонсервативного серина в линкере между доменами III и IV. Протеинкиназа С снижает максимальную проводимость каналов и изменяет их стробирование. Na+-каналы демонстрируют гиперполяризационный сдвиг кривой доступности в стационарном состоянии, что свидетельствует об усилении процесса инактивации.
Все субъединицы Na+-канала модифицируются путем гликозилирования. β1- и β2-субъединицы сильно гликозилированы, на углеводы приходится до 40% их массы. В свою очередь, доля углеводов в α-субъединице составляет 5%. Сиаловая кислота является важным компонентом N-связан-ного углевода Na+-канала. Добавление такого высокозаряженного углевода оказывает предсказуемое влияние на зависимость стробирования от напряжения через изменение поверхностного заряда канального белка.
