Na+-каналы являются мишенями для действия антиаритмических препаратов I класса. Блокаторы Na+-каналов связываются со специфическим рецептором в поре канала, что блокирует движение ионов через пору и удерживает Na+-каналы в инактивированном состоянии.
Блокада Na+-каналов ведет к снижению возбудимости тканей, замедлению скорости проведения (за счет ослабления пикового значения тока INa), а также к сокращению продолжительности потенциала действия (за счет ослабления позднего тока INa).
Одним из ключевых механизмов действия антиаритмических препаратов на ионные каналы является потенциал-зависимое изменение аффинности их сайта связывания. Ограниченный доступ к сайтам связывания может способствовать особому действию лекарственного средства. Открытые и закрытые ионные каналы более подвержены блокаде, чем покоящиеся, вероятно, из-за разницы в аффинности или разной степени доступности сайта связывания.
Следовательно, связывание антиаритмических препаратов происходит в основном во время потенциала действия (известного как блок, зависящий от использования), а блок исчезает после реполяризации (т.е. в интервале между потенциалами действия).
Когда временной промежуток между деполяризациями недостаточен для восстановления блока к следующей деполяризации (вторичный по отношению либо к сокращению интервала между потенциалами действия при высокой частоте сердечных сокращений, либо к медленной кинетике расщепления блокатора Na+-каналов), накапливается блок Na+-каналов (что приводит к увеличению числа заблокированных каналов и усилению блокады).
Лекарственное средство с быстрой кинетикой производит меньшую блокировку канала с каждой последующей деполяризацией, чем препарат с более медленным восстановлением. Зависимый от использования блок играет важную роль в действии антиаритмических препаратов, позволяя оказывать сильное лекарственное воздействие при быстром сердечном ритме, связанном с тахиаритмиями, однако он ограничивает блокировку Na+-канала при нормальном сердечном ритме.
Это свойство, известное как «зависимость от использования», чаще всего наблюдается у препаратов класса IC, реже у препаратов класса IA и еще реже у препаратов класса IB. Важно отметить, что кинетика восстановления препарата потенциально может быть замедлена патофизиологическими условиями, такими как деполяризация мембран, ишемия и ацидоз.
Макромолекулярный комплекс Na+-канала
Антиаритмические препараты I класса подразделяются на три группы в зависимости от скорости связывания и диссоциации препарата с рецептором канала. Препараты класса IC (флекаинид и пропафенон) блокируют как открытые, так и закрытые Na+-каналы (что обусловлено деполяризацией мембраны).
Они имеют самую медленную кинетику высвобождения во время диастолы. Результатом является удлинение проводимости при нормальной частоте сердечных сокращений и дальнейшее усиление эффекта при более быстрой частоте (зависимость от использования).
Агенты класса IB (лидокаин, мексилет и токаинид) блокируют как открытые, так и закрытые Na+-каналы и отсоединяются от них быстрее, чем другие препараты класса I. Как следствие, препараты класса IB оказывают минимальное действие на Na+-каналы в нормально функционирующих тканях или вообще не оказывают никакого действия, но вызывают значительное замедление проводимости в деполяризованной ткани, особенно при более высоких скоростях деполяризации.
Кроме того, препараты класса IB менее эффективны в предсердии, где длительность потенциала действия настолько коротка, что Na+-каналы находятся в инактивированном состоянии лишь на очень короткое время по сравнению с относительно продолжительным временем восстановления в диастолу; таким образом, накопление блокады менее вероятно в результате ее быстрого восстановления.
Препараты класса IA (хинидин, прокаинамид и дизопирамид) проявляют блокаду в открытом состоянии, оказывают промежуточное воздействие на Na+-каналы и, как правило, вызывают значительное удлинение проводимости в сердечной ткани при быстром сердечном ритме. Поскольку блок в открытом состояния является доминирующим, а восстановление после блокады происходит медленно, эти препараты эффективны как в предсердии (где длительность потенциала действия непродолжительна), так и в желудочке.
Важно отметить, что еще препараты класса IA обладают умеренной блокирующей активностью К+-каналов (которая обладает способностью замедлять скорость реполяризации и увеличивать продолжительность потенциала действия) и антихолинергической активностью. Также они способны угнетать сократительную способность миокарда.
При более медленной частоте сердечных сокращений, когда зависимый от использования блок INa не является значимым, преобладающим становится блок К+-канала (обратная зависимость от использования), приводящий к удлинению времени длительности потенциала действия и интервала QT, а также к повышению автоматизма сердца.
Флекаинид и пропафенон также обладают блокирующей активностью против К+-каналов и могут увеличивать продолжительность потенциала действия в миоцитах желудочков. Пропафенон обладает значительной β-адреноблокирующей активностью.
Поздний INa (INaL) также может быть мишенью для блокады. Некоторые лекарственные средства проявляют относительную селективность в отношении блокады INaL по сравнению с пиковым INa, включая мексилетин, флекаинид, лидокаин, амиодарон и ранолазин.
