Опухоль - патологическое разрастание тканей или клеток, не связанное с физиологической или функциональной необходимостью.
Рак - характеристика роста:
• Инвазивность: инвазия в соседние структуры.
• Зависимость потенциала к метастазированию от размера: доступность кровеносных/лимфатических сосудов или других структур => отдаленное распространение опухоли.
Рак - генетическое заболевание; серия мутаций приводит к неконтролируемому росту:
а) мутации в герминативных (половых) клетках => передача следующим поколениям (наследуемый дефект);
б) соматические мутации (более распространенные) => спонтанные мутации во время роста, развития или жизнедеятельности органа/ткани.
Элементы канцерогенеза
Сторожевые гены (онкогены/гены тумор-супрессоры):
• АРС ген (аденоматозный полипоз, 5q): тумор-супрессорный ген => контроль межклеточной адгезии и взаимодействия; найден в 60% даже небольших аденоматозных полипов и раковых опухолей => раннее событие канцерогенеза.
• МСС ген (мутированный при раке толстой кишки): тумор-супрессорный ген.
• K-ras (12р): нормальная функция передачи сигналов внутри клетки и стимуляция клеточного деления; выявлен в больших аденомах и карциномах => стимуляция клеточной пролиферации.
• DCC (при раке толстой кишки подвергнут делеции, 18q): тумор-супрессорный ген => прогрессия от доброкачественного полипа в сторону злокачественного роста.
• р53 (17р): тумор-супрессорный ген => один из наиболее часто подверженных мутациям ген рака человека => позднее событие развития инвазивного фенотипа.
Гены репарации:
• Гены репарации ошибочно спаренных оснований: hMLH1, hMSH2, hMSH6, PMS1, PMS2 => кодируют белки, отвечающие за репарацию ошибочных спаренных нуклеотидов.
• Микросателлиты: удлинение ДНК с многократными повторениями короткой последовательности из 1-5 нуклеотидов => микросателлитная нестабильность: потеря или приобретение повторяющейся единицы в микросателлитных аллелях половых клеток выявляется в 15% случаев спорадического колоректального рака и в 90-95% - при ННПРТК.
Физиологическая последовательность:
• Нормальное деление клеток: увеличение числа клеток в соответствии с тканевыми потребностями; если потребности удовлетворены => усиленная продукция сменяется продукцией, поддерживающей стабильное состояние.
• Нормальный клеточный цикл: большое число спонтанных мутаций генов без биологических или пролиферативных преимуществ => механизм репарации или врожденная программа клеточной гибели (апоптоз, если повреждения клетки слишком тяжелые).
Этапы канцерогенеза
Патофизиология канцерогенеза
• Модель аденомакарцинома (Vogelstein): колоректальный туморогенез является многоступенчатым процессом, связанным с накоплением генетических событий => неингибированный рост клеток => пролиферация и клональная экспрессия.
• Канцерогенез => несколько независимых событий => нарушение распознавания и корректировки поврежденной ДНК => продолжающаяся репликация => аккумуляция дефектных генетических продуктов внутри клетки => преимущество выживания => пролиферативный ответ:
• Системы репарации ошибочно спаренных оснований ДНК:
- Деление клеток: дупликация ДНК с оригинальной ДНК, служащей матрицей для реплицируемой копии; ДНК полимераза служит корректором => распознавание дефектных генов => остановка синтеза ДНК и удаление дефектной последовательности.
- Повреждение системы репарации ошибочно спаренных оснований ДНК => развитие мутаций.
- Усиленная пролиферация => усиление генетической нестабильности => малигнизированные клетки с неконтролируемой обратной связью регуляцией роста.
• Два типа генетической нестабильности:
- На уровне хромосом: потеря хромосомного материала, т.е. хромосомная нестабильность (CIN), асимметричный вид хромосом (митоз) => потеря одной из полосок при гель-электрофорезе - потеря гетерозиготности (LOH).
- На уровне ДНК: ошибки репликации повторяющихся коротких полиморфных участков => появление дополнительной полоски (полосок) при гельэлектрофорезе = микросателлитная нестабильность (MSI).
Примеры и симптомы дисфункции:
• САТК: мутация гена АРС 5q21
• Аттенуированная форма САТК (АСАТК): мутация гена АРС в проксимальном конце 5', экзона 9, или дистальном 3' конце => меньшее число полипов, более поздний возраст развития рака, более дистальное расположение полипов.
• ННПРТК: дефект генов репарации ошибочно спаренных оснований.
Сопутствующие патологические изменения. Внекишечные патологические изменения (например, десмоидные опухоли): наиболее часто возникают при дистальных мутациях гена АРС.
Сопутствующие осложнения:
• Ускоренный канцерогенез при ННПРТК: последовательность аденома-карцинома укорочена до 2-3 лет (при спорадическом колоректальном раке составляет 8-10 лет) => более ранний скрининг с укороченными интервалами.
• Генетические исследования.
