а) Природа инфекции. Установление чувствительности in vitro патогенного микроорганизма к АБ не гарантирует, что его применение в лечебных целях приведет к благоприятному клиническому исходу. АБ должен достигать области инфекции в адекватной концентрации (обычно в несколько раз превышающей МИК), а также проявлять активность в особых условиях, связанных с инфекцией (так, особенности среды при абдоминальных абсцессах, скорее всего, отличаются от таковых при инфекции губчатого вещества кости). Для некоторых инфекций и АБ эти требования выполнить непросто.
Например, многие антимикробные ЛС, такие как цефалоспорины I поколения и аминогликозиды, не способны в достаточном количестве проникать в СМЖ и даже после их в/в или в/м введения не достигают эффективных концентраций в субарахноидальном пространстве, чтобы сделать возможным их применение для лечения бактериального менингита у взрослых. Аминогликозиды назначались интратекально или путем внутрижелудочковой инстилляции для лечения грамотрицательного менингита, но доступность новейших β-лактамных АБ широкого спектра действия с достаточной способностью к проникновению в СМЖ при в/в-введении в значительной степени избавили от необходимости прямого введения АБ.
В других ситуациях противомикробные ЛС могут проникать в область инфекции, но после этого подвергаются инактивации локальными факторами. Например, даптомицин инактивируется в результате взаимодействия с легочным сурфактантом, поэтому данный АБ не показан для лечения пневмонии, хотя in vitro он высокоактивен против изолятов S. pneumoniae. АБ также могут быть инактивированы продуктами клеточного распада или макромолекулами внутри абсцессов, некоторые из них демонстрируют уменьшение эффективности при встречающемся в данных областях низком pH, а также при падении уровня раО2.
Наконец, высокая плотность микроорганизмов внутри абсцессов может привести к достаточно большим концентрациям β-лактамаз, что будет способствовать инактивации некоторых относительно лабильных β-лактамных АБ. Все эти факторы служат важными доказательствами обоснованности дренирования крупных абсцессов как основополагающего дополнения к АБТ.
Бактериальные инфекции, ассоциированные с инородными телами, такими как искусственные суставы, ЭКС, искусственные клапаны сердца, без удаления инородного материала вылечить очень сложно. Причины этого до конца не изучены, но они связаны, по крайней мере частично, с наличием биопленки, которая состоит из бактерий, находящихся внутри экстрацеллюлярного матрикса, припаянного к инородному телу.
Бактерии, выделенные из биопленки, метаболически отличаются меньшей восприимчивостью к АБ по сравнению с планктонными бактериями (свободно взвешенными в жидкой среде) того же организма. Некоторые виды бактерий, особенно стафилококки, являются частой причиной инфекции, связанной с протезирующими устройствами. Они легко образуют биопленку на некоторых материалах протезов, что значительно осложняет эффективную АБТ.
В некоторых ситуациях к схемам АБТ для лечения подобных инфекций добавляется рифампицин (ингибитор полимеразы РНК), так как он хорошо проникает в биопленку и демонстрирует сопоставимую активность против восприимчивых микроорганизмов как при ассоциированных с биопленкой инфекциях, так и в отношении планктонных клеток.
Вместе с тем, поскольку при применении рифампицина в качестве монотерапии наблюдается быстрый рост резистентности к нему, для минимизации такого риска необходима его комбинация со вторым активным ЛП. Поэтому лечение таких инфекций может быть сложным, требовать сочетания нескольких АБ и все же оставаться неэффективным без удаления инфицированного инородного материала, содержащего биопленку.
б) Факторы со стороны организма-хозяина. После установления природы инфекции и определения АБ, активных in vitro против бактериального изолята (или предположительно активных против наиболее вероятных патогенов, когда изолят еще не доступен), при окончательном выборе противомикробной схемы необходимо принять во внимание ряд дополнительных специфических для пациента факторов.
1. Аллергии. Необходимо собрать анамнез предшествующих аллергических реакций на АБ. Некоторые реакции по своей природе настолько тяжелы, что способны создать потенциальную угрозу жизни, поэтому необходимо избегать использования данного ЛП или других представителей того же класса, для которых существует вероятность перекрестной реактивности. Примеры таких реакций включают реакцию ГНТ на пенициллин (крапивница, отек губ, отек гортани, циркуляторный коллапс) и вызываемый сульфаниламидами слизисто-кожный буллезный дерматит (синдром Стивенса-Джонсона).
В ситуации, когда вероятность перекрестной реактивности и риск серьезных нежелательных реакций в случае их появления оцениваются как низкие, при возникновении аллергической реакции легкой степени, например незначительных изолированных высыпаний у получающего пенициллин пациента, лечащий врач может назначить родственный АБ из группы цефалоспоринов. В такие моменты особое значение имеет тщательное наблюдение за пациентом на предмет выявления побочных реакций. В редких случаях у пациентов с выраженной аллергией на АБ, являющиеся необходимыми по жизненным показаниям, при отсутствии альтернативы для их применения может быть предпринята попытка десенсибилизации.
В качестве примера доступны протоколы десенсибилизации для пенициллина и сульфаметоксазола + триметоприма. Вследствие возможных рисков применения данных ЛП их введение необходимо выполнять в условиях тщательного контроля (например, в ОРИТ).
2. Беременность. Многие АБ обладают потенциальной способностью нанести вред плоду при их назначении беременным женщинам. В качестве примера: тетрациклины вызывают изменение цвета и гипоплазию зубной эмали, поэтому их не следует назначать беременным женщинам и детям младшего возраста. Аминогликозиды (такие как стрептомицин), назначенные в течение беременности, могут проникать через плацентарный барьер и вызывать токсическое повреждение VIII пары ЧМН у новорожденного. FDA утвердило новую систему, характеризующую риск применения различных АБ и других ЛП в период беременности и грудного вскармливания для матери, плода и новорожденного.
При разработке схем АБТ у всех женщин детородного возраста следует учитывать возможность беременности, для того чтобы можно было индивидуально проанализировать риски, связанные с кандидатами на назначение, и выбрать наиболее безопасную терапию. Аналогично многие АБ, применяемые для лечения кормящих матерей, могут проникать в грудное молоко. В таком случае следует либо приостановить грудное вскармливание на период лечения матери (при необходимости избежать воздействия ЛП на ребенка), либо выбрать альтернативное ЛС, безопасное для детей, находящихся на грудном вскармливании.
Беременные женщины могут быть особенно восприимчивы к определенным токсическим эффектам, связанным с АБ. Описан летальный исход от печеночной недостаточности у беременной женщины в результате приема больших доз тетрациклина. Потенциально угрожающие жизни стеатозы печени наблюдались у пациенток, получавших лечение некоторыми более старыми комбинациями АРВТ (например, диданозином + ставудином). Таким образом, метаболические изменения, связанные с беременностью, могут повлиять на частоту лекарственной токсичности даже у пациенток, у которых не было бы таких нежелательных явлений в случае отсутствия беременности.
3. Возраст. К важным факторам выбора ЛП относятся метаболические различия и динамика роста, особенно в крайних возрастных группах (дети и пожилые). Как уже отмечалось, тетрациклины не следует применять у детей в период развития зубов для предупреждения изменения цвета и гипоплазии зубной эмали коренных зубов. Подобно этому, учитывая, что имеются сообщения о способности фторхинолонов вызывать эрозию хрящей и артропатию у молодых животных, предпочтительно отказаться от их применения у детей, за исключением тяжелых состояний (например, осложненной ИМП и пиелонефрита) или в случае отсутствия эффективной альтернативы.
Режимы дозирования в педиатрии отличаются от таковых для взрослых. Некоторые ЛП, например линезолид, у маленьких детей выводятся значительно быстрее (за исключением недоношенных новорожденных), чем у детей старшего возраста и у взрослых, поэтому могут потребоваться более высокие дозы (на 1 кг МТ). У недоношенных и новорожденных функция почек еще не достигла своего полного объема, поэтому выведение некоторых АБ может быть замедленным. Аналогично, печеночный клиренс у новорожденных еще не до конца развит, с чем может быть связано причинение вреда при назначении ЛП (например, кардиоваскулярный коллапс при лечении новорожденных хлорамфениколом).
Если абсорбция АБ зависит от pH желудка, их всасывание при пероральном приеме с возрастом также может различаться.
Кислотность желудочного сока у маленьких детей ниже, чем у взрослых, также ахлоргидрия, приводящая к повышению pH, чаще встречается у взрослых >60 лет, чем у молодых людей. Поэтому у детей младшего возраста и у пожилых людей абсорбция пероральных ЛС, нестабильных в кислой среде, таких как пенициллин G, может быть выше, чем у лиц среднего возраста. Напротив, для всасывания таких ЛП, как кетоконазол, необходима соляная кислота желудка, поэтому у пациентов с ее сниженной продукцией биодоступность может быть хуже.
Во время разработки АБ гемифлоксацина из группы фторхинолонов была отмечена любопытная связь между появлением сыпи, возрастом и половой принадлежностью пациента. В РКИ сыпь чаще встречалась у молодых женщин, чем у мужчин и женщин старшего возраста, что свидетельствует о возможном гормональном влиянии на риск развития сыпи.
4. Функция печени и почек. Почечная и гепатобилиарная экскреция являются основными путями выведения большинства АБ. Пациентам с нарушением функции почек назначаться без коррекции дозы могут относительно немногие АБ. В их число входят нафциллин, цефтриаксон, доксициклин, азитромицин и линезолид.
Многие АБ при нарушении функции почек требуют значительного изменения режима дозирования. Так, интервал введения цефтазидима, обычно составляющий 8 ч у пациентов с нормальной функцией почек, увеличивается до 24-48 ч у лиц с клиренсом креатинина <10 мл/мин. Аналогично и режим дозирования аминогликозидов требует коррекции у пациентов с нарушением функции почек во избежание повышения токсичности. Ванкомицин также назначается со значительным увеличением интервалов между введениями или в уменьшенных дозах при снижении почечной функции.
Из-за повышенной эффективности новейших гемодиализных мембран в отношении удаления ванкомицина его дозирование обычно основывается на измерении сывороточной концентрации и может требоваться после каждого сеанса гемодиализа.
В некоторых случаях нарушение почечной функции не влияет на клиренс АБ, но могут накапливаться вспомогательные вещества, способные вызывать токсические эффекты. Например, клиренс противогрибкового ЛП вориконазола не зависит от функции почек. Но в составе его формы для в/в-введения содержится солюбилизирующий компонент сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, который кумулируется при ХПН. У пациентов с умеренной или тяжелой почечной дисфункцией следует избегать использования вориконазола для в/в-введения, но можно назначать лекарственную форму для перорального приема, не содержащую β-циклодекстрин.
Многие другие АБ способны накапливаться при тяжелой печеночной недостаточности, вызывая повышение риска развития побочных эффектов. К таким ЛС, требующим коррекции дозы при различных уровнях печеночной недостаточности, относятся метронидазол, хлорамфеникол, тигециклин, каспофунгин и вориконазол.
Для цефтриаксона подбор дозы или тщательный мониторинг могут потребоваться как при печеночной, так и при почечной дисфункции.
5. Межлекарственные взаимодействия. Одним из наиболее важных аспектов при выборе режима АБТ является выявление возможности ее потенциального взаимодействия с другими ЛП, принимаемыми пациентом. Некоторые межлекарственные взаимодействия могут привести к тяжелым или даже фатальным последствиям. Потенциальных лекарственных взаимодействий слишком большое количество, чтобы можно было представить здесь их полный список, однако при рассмотрении вопроса о добавлении нового АБ в схему терапии клиницисты должны тщательно проверить их наличие. К счастью, в настоящее время имеются ресурсы, позволяющие осуществить такую проверку.
Тем не менее многие межлекарственные взаимодействия имеют ряд общих черт. Например, выведение большого количества АБ осуществляется при участии системы цитохрома Р-450. В результате они могут препятствовать выведению других ЛС, метаболизирующихся этими путями, что приводит к их накоплению на потенциально опасных уровнях. Некоторые АБ групп макролидов, фторхинолонов и ингибиторов ВИЧ-протеаз находятся среди наиболее вероятных ингибиторов клиренса других ЛС.
Например, совместное применение ингибитора ВИЧ-протеазы дарунавира/ритонавира противопоказано с такими ЛС, как производные спорыньи, нейролептик пимозид, некоторые седативно-снотворные ЛС и др. Макролиды могут вызвать повышение уровней части ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА редуктазы, что способно привести к возникновению рабдомиолиза.
Напротив, назначение рифампицина индуцирует систему цитохрома Р-450 и может увеличить клиренс других ЛС, иные из которых имеют узкий терапевтический диапазон. Это может привести к ряду важных эффектов, включая снижение эффективности КОК и повышение потребности в варфарине для поддержания требуемого антикоагулянтного эффекта. Важно учитывать эти потенциальные взаимодействия не только в начале лечения рифампицином, но и при его прекращении. Если ранее повышенная доза варфарина не снижается соответствующим образом при прекращении приема рифампицина, может возникнуть чрезмерная гипокоагуляция с возможностью развития тяжелого кровотечения.
Описано множество других лекарственных взаимодействий. Например, линезолид обладает слабой ингибирующей активностью в отношении МАО. Поэтому он способен усиливать гипертензивный эффект адренергических агонистов, а также был связан с развитием серотонинового синдрома у пациентов, принимающих СИОЗС. Данный синдром проявляется лихорадкой, тахикардией, тремором, возбуждением, спутанностью сознания и клоническими судорогами, иногда с фатальным исходом.
Серотониновый синдром был описан у пациентов, принимающих линезолид с другими ЛП, не являющимися СИОЗС; в принципе он может развиться при комбинации линезолида с другими многочисленными ЛП, повышающими концентрацию серотонина в ЦНС.
6. Другие факторы организма-хозяина. На выбор подходящей АБ-схемы лечения могут влиять и некоторые дополнительные факторы организма хозяина. Некоторые АБ обладают потенциалом вызывать гемолиз у лиц с дефицитом Г-6-ФД. К ЛП, не рекомендуемым для применения у этих пациентов, относятся примахин, нитрофурантоин (фурадонин) и различные сульфаниламиды.
Следует также учитывать сопутствующие заболевания. Применение фторхинолонов или линезолида было связано с нарушениями гомеостаза глюкозы. Гиперкалиемия отмечалась у пациентов с ХПН во время лечения триметопримом/сульфаметоксазолом, поскольку триметоприм блокирует почечную экскрецию калия в дистальных канальцах.
В некоторых случаях при выборе схемы лечения может сыграть роль род занятий пациента. АБ, способные вызвать транзиторное (миноциклин) или постоянное (стрептомицин) головокружение или неустойчивость, способны создать опасные ситуации, когда род деятельности требует точного баланса. Прием таких АБ, как тетрациклины, фторхинолоны, триметоприм или сульфаниламиды, обладающих потенциальной способностью вызывать фоточувствительность, может быть проблематичен для людей, подвергающихся значительному воздействию солнца во время работы на открытом воздухе, или при других видах деятельности, таких как поездки в тропические районы.
