К сожалению, у некоторых госпитализированных пациентов часто возникает необходимость одновременного назначения более одного АБ. Существует ряд потенциальных причин для такой комбинированной терапии, но зачастую ее назначение сложно назвать достаточно обоснованным или хорошо продуманным, что сопровождается повышением риска развития потенциальных побочных эффектов и токсичности без каких-либо преимуществ.
Тем не менее есть определенные ситуации, когда комбинированная терапия необходима; их можно разделить на пять основных категорий.
а) Расширение спектра противомикробной активности при эмпирической терапии. Частой причиной применения более одного АБ у госпитализированных тяжелобольных пациентов является обеспечение более широкого спектра действия против потенциальных патогенов для достижения наибольшей вероятности того, что лечение будет эффективным.
Когда патоген неизвестен, схема АБТ часто включает ЛП с широким спектром действия против грамположительных бактерий, особенно стафилококков (иногда энтерококков), наряду с ЛП, активным против грамотрицательных бактерий, аэробов или факультативных анаэробов. На выбор последнего в большой степени влияют локальные данные о микробной резистентности, специфичные для МО.
В зависимости от клинического сценария такой выбор может включать цефалоспорины широкого спектра, аминогликозиды, фторхинолоны, ингибиторозащищенные β-лактамы или карбапенемы. При подозрении на абдоминальный сепсис следует рассмотреть АБ с активностью против грамотрицательных анаэробов — метронидазол, клиндамицин, ингибиторозащищенные β-лактамы и карбапенемы.
В связи с высокой частотой АБ-резистентности штаммов Р. aeruginosa в условиях, когда данный патоген встречается часто, может быть оправдано эмпирическое назначение двух ЛП с антипсевдомонадным действием для повышения вероятности того, что хотя бы один из них будет ингибировать микроорганизм.
Комбинированная терапия широко применяется для стартового лечения госпитализированных пациентов с внебольничной пневмонией для терапии инфекций, вызванных как типичными (пневмококки), так и «атипичными» (легионелла, микоплазма) патогенами. Широко распространенные схемы лечения включают цефалоспорины III поколения + макролиды, а иногда пенициллин G + доксициклин.
Цефалоспорины обладают более широким спектром действия, чем пенициллин G, и активны в том числе против S. pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и К. pneumoniae; но в ситуациях, когда эти патогены встречаются редко, оправданно применение пенициллина G. Макролид азитромицин часто добавляется как агент против «атипичных» возбудителей пневмонии, включая виды М. pneumoniae, С. pneumoniae и Legionella.
В США, реже в других странах, возможно применение одного из респираторных фторхинолонов; тем не менее, хотя фторхинолоны одобрены для лечения ОРВИ и активны в отношении большинства или всех микроорганизмов-мишеней для цефалоспоринов, есть штаммы S. pneumoniae, резистентные к фторхинолонам, поэтому для пациентов с тяжелой, требующей госпитализации пневмонией во многих руководствах рекомендовано проведение комбинированной АБТ.
б) Лечение полимикробных инфекций. При многих инфекциях, вызванных двумя и более патогенами, возможно проведение адекватного лечения одним ЛП с широким спектром противомикробного действия. Монотерапия снижает токсическое воздействие АБ на пациента, как правило, более удобна для среднего медперсонала и может отличаться меньшей стоимостью.
Однако в некоторых ситуациях профили чувствительности патогенов или наличие у пациента аллергии к ЛП широкого спектра оправдывают применение комбинаций АБ для лечения полимикробных инфекций.
в) Профилактика лекарственной токсичности. В некоторых случаях использование комбинаций АБ из разных групп ЛС с дополнительной антимикробной активностью и независимой токсичностью при умеренном дозировании каждого компонента может помочь достичь достаточной эффективности при одновременном отсутствии токсичности. В то же время не существует ситуаций, когда было бы показано применение субтерапевтических доз.
В нашу эру стремительного возрастания резистентности, особенно среди грамотрицательных патогенов, часто требуется комбинированное лечение для достижения хорошей эффективности без применения чрезмерно высоких доз отдельного ЛП, обладающего токсическим действием. В таких ситуациях особое значение приобретает терапевтический мониторинг сывороточных концентраций ЛП для достижения его эффективных концентраций в тканях при минимальной токсичности. Поэтому терапевтический лекарственный мониторинг является важным направлением контроля, о котором следует знать всем клиницистам.
г) Предотвращение развития лекарственной резистентности. Лечение туберкулеза является хорошим примером комбинации ЛС для достижения высокой эффективности и в то же время предупреждения резистентности к какому-либо компоненту терапии. Основа этого подхода заключается в том, что если устойчивость к двум разным лекарственным агентам возникает по независимым механизмам, вероятность развития устойчивости к обоим ЛП является произведением вероятностей развития устойчивости к каждому ЛП, которое наверняка будет очень низким, поэтому возникновение устойчивости маловероятно.
Аналогичные причины подтверждают обоснованность применения комбинированных схем в случае лечения рифампицином немикобактериальных инфекций. Вследствие быстро возрастающей резистентности в качестве монотерапии рифампицин применяется редко. В то же время его активность против инфекций инородных тел, ассоциированных с биопленкой, в некоторых случаях может быть полезна при его комбинации с другими активными противомикробными ЛП.
Например, комбинация «рифампицин + ванкомицин» может быть эффективна при лечении эндокардита искусственного клапана, вызванного коагулазонегативными стафилококками; аналогично этому комбинация «рифампицин + фторхинолон (например, ципрофлоксацин)» может быть эффективна при некоторых инфекциях ортопедических имплантатов.
Несмотря на эти ограниченные примеры, есть другие случаи, когда комбинированное лечение не доказало своей эффективности для предупреждения развития резистентности, особенно при инфекциях, вызванных грамотрицательными патогенами, такими как Р. aeruginosa или бактерии рода Enterobacter, которые часто демонстрируют множественные механизмы резистентности. Кроме того, возможны различия в проникновении, а также в активности каждого из двух противомикробных ЛС в области инфекции, так что адекватные концентрации обоих лекарственных агентов не достигаются.
Таким образом, лекарственное вещество, проникающее легче, может остаться относительно незащищенным от механизмов резистентности в «привилегированной» области инфекции. Также для некоторых патогенов механизмы резистентности к неродственным классам АБ могут не быть полностью независимыми. Например, некоторые бактериальные эффлюксные системы распознают химически неродственные субстраты, поэтому повышение активности такого насоса может придавать устойчивость к нескольким классам противомикробных ЛС одновременно.
В других случаях могут наблюдаться скоординированная активация эффлюксных механизмов и подавление белковых каналов наружной мембраны (поринов), что опять же потенциально может вызывать устойчивость одновременно к двум и более классам АБ.
д) Достижение синергизма антибактериального действия. АБ-синергизм представляет собой феномен, когда совместная активность двух АБ превышает простую сумму активностей каждого из ЛП, измеренных отдельно.
Хорошим примером этого является тот факт, что применение пенициллина в сочетании с аминогликозидом (стрептомицином, гентамицином) при лечении энтеро-коккового эндокардита более эффективно, чем ожидаемая эффективность каждого ЛП в отдельности. Сам по себе пенициллин обычно подавляет, но не убивает энтерококки, и когда пенициллин G использовался самостоятельно для лечения энтерококкового эндокардита, наблюдалась высокая частота неудач.
И сам по себе стрептомицин не проявляет значительной активности против энтерококков в клинически значимых концентрациях. Однако их комбинация приводит к бактерицидному синергизму in vitro и высоким показателям излечения у пациентов с энтерококковым эндокардитом. Подробные исследования этого феномена показали, что в присутствии АБ, активного в отношении клеточной стенки, проникновение аминогликозида в бактериальную клетку значительно повышается.
К сожалению, в последние годы повышение частоты высокоуровневой резистентности к стрептомицину (МИК >2000 мкг/мл), гентамицину (МИК >500 мкг/мл) или к тому и другому свело на нет пользу таких комбинаций против значительного числа изолятов энтерококка.
Комбинации активных против клеточной стенки ЛП и аминогликозидов при исследовании in vitro показали синергизм бактерицидного действия против широкого спектра грамотрицательных бактерий. Однако только в ограниченных клинических сценариях это наблюдение in vitro сохраняет преимущества при его переносе на полноценное клиническое лечение — они включают стрептококковый и энтерококковый эндокардит, когда комбинированная терапия связана с улучшением показателей излечения и/или уменьшением продолжительности терапии.
Некоторые клинические преимущества были отмечены при лечении эндокардитов, вызванных S. aureus, короткими курсами гентамицина + нафциллина, но за счет дополнительной нефротоксичности. Вероятность выздоровления может повысить добавление аминогликозидов в течение первых 2 нед 4-недельного курса лечения пенициллином G против штаммов зеленящего стрептококка, относительно нечувствительных к пенициллину.
Несмотря на то что когда-то назначение синергических комбинаций АБ, активного в отношении клеточной стенки, и аминогликозида считалось важным при лечении грамотрицательных бактериальных инфекций, особенно у ИКП (например, с нейтропенией), в последнее время трудно доказать их клиническое значение. Введение в широкое применение ЛП с выраженной активностью против грамотрицательных бактерий уменьшило субъективную ценность синергических комбинаций при таких инфекциях.
Другие примеры включают комбинацию «сульфаметоксазол + триметоприм», в которой эти агенты блокируют последовательные стадии синтеза фолиевой кислоты, так что достигается бактерицидный (или бактериостатический) синергизм против ряда важных грамположительных и грамотрицательных патогенов. Аналогично этому хинупристин и дальфопристин, являющиеся двумя стрептограминовыми АБ, демонстрирующими бактерицидный синергизм против некоторых грамположительных микроорганизмов, были официально объединены в один коммерческий ЛП.
Ингибиторозащищенные β-лактамы представляют собой другой пример синергических комбинаций. В настоящее время количество таких комбинаций все более возрастает, популярными примерами являются амоксициллин + клавулановая кислота, ампициллин + сульбактам, тикарциллин + клавулановая кислота, пиперациллин + тазобактам, цефтазидим + авибактам и цефтолозан + тазобактам.
Сами по себе ингибиторы β-лактамаз, клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам, не обладают выраженным противомикробным действием; но в результате ингибирования распространенных β-лактамаз, чувствительных к данным ЛП, ингибиторы восстанавливают активность гидролизуемых пенициллинов против многих целевых патогенов, вырабатывающих эти ферменты.
Иногда комбинации АБ могут привести к микробиологическому антагонизму с последующим снижением активности по сравнению с наиболее активным компонентом данной схемы, назначенным отдельно. Например, при экспериментальном эндокардите были показаны in vivo антагонистические взаимодействия против S. aureus между менее бактерицидным (линезолид) и более бактерицидным (ванкомицин) противомикробными ЛП.
Кроме того, антагонизм in vitro может быть продемонстрирован при исследовании комбинации с определенными β-лактамами против грамотрицательных бактерий с индуцибельными β-лактамазами. В таком случае воздействие β-лактама может активировать синтез индуцибельных β-лактамаз, которые в дальнейшем подавляют действие второго АБ. Но, к счастью, клинические проявления антагонизма между АБ при лечении пациентов встречаются достаточно редко, поэтому такое лекарственное взаимодействие нечасто нуждается в рассмотрении.
