а) Путь введения. Почти во всех случаях АБТ инфекций от легкой до средней степени тяжести на амбулаторном этапе может осуществляться путем перорального введения, поскольку большинство АБ хорошо всасывается в ЖКТ. Существуют важные исключения, такие как в/м-введение бензатина пенициллина при лечении сифилиса, цефтриаксона при лечении среднего отита, а также гонореи, вызванной штаммами, резистентными к пероральным ЛП.
Такие ЛС, как доксициклин, метронидазол, хлорамфеникол, некоторые фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин) и линезолид, демонстрируют практически полную биодоступность при пероральном применении у лиц с нормально функционирующим ЖКТ, и их часто можно использовать в качестве альтернативы в/в-введению у многих пациентов с более тяжелыми инфекциями.
Даже при наличии таких хорошо абсорбируемых противомикробных ЛС лечение тяжелобольных госпитализированных пациентов часто начинается с в/в-ведения из-за неопределенности функционального состояния ЖКТ в условиях нестабильности гемодинамики.
Противомикробное лечение может проводиться другими путями, включая местное применение при инфекционных заболеваниях кожи (мази мупироцина), интравагинальное введение для лечения кандидоза (азоловые кремы) или бактериального вагиноза (метронидазол гель). Местное нанесение на поверхность глазного яблока применяется для лечения бактериальных конъюнктивитов или в качестве вспомогательного лечения для более глубоких инфекций; введение в само глазное яблоко является компонентом схемы лечения эндофтальмита.
Инфекции, связанные с перитонеальным диализом, часто излечиваются внутрибрюшинной инстилляцией АБ, смешанных с диализным раствором. В редких случаях при лечении менингита, когда не удается достичь необходимых концентраций противомикробных ЛС в СМЖ после их системного введения, требуется их прямое введение интратекально или в желудочки ГМ. При лечении диареи, вызванной Clostridium difficile, ванкомицин достигает высоких концентраций в кишечнике при пероральном приеме, но иногда при тяжелом течении он вводится непосредственно в просвет толстой кишки.
В/в-введение обладает значительным преимуществом в отношении достижения адекватных сывороточных концентраций, но необходимость осуществления венозного доступа и связанные с этим потенциальные осложнения затрудняют его выполнение. Возможность применения в течение длительного времени ЦВК/ПВК дает возможность проведения продолжительных курсов АБ-лечения ЛП с недостаточной абсорбцией при пероральном приеме.
Например, такие инфекции и состояния, как эндокардит, остеомиелит, нейроборрелиоз (лаймская болезнь) и глубокие абсцессы, часто можно лечить амбулаторно, как правило, после первоначального периода госпитализации для полной оценки инфекции, начала терапии и стабилизации состояния. В дополнение к мониторингу нежелательных явлений, связанных непосредственно с АБ, пациентам с наличием ЦВК/ПВК необходим тщательный контроль в отношении осложнений, связанных с катетеризацией, таких как тромбофлебит, инфекции в области введения катетера или катетер-ассоциированные инфекции кровотока.
б) Фармакодинамические положения. Выбор соответствующего режима дозирования зависит от фармакокинетических характеристик противомикробного ЛС и от его фармакодинамических свойств, а именно от концентрации АБ после введения, наблюдаемых противомикробных эффектов в отношении вероятных патогенов и потенциальных нежелательных явлений, вызываемых ЛП. Изучение фармакокинетических и фармакодинамических параметров АБ позволяет прогнозировать их активность при различных режимах дозирования.
Для β-лактамных АБ время, в течение которого концентрация свободной фракции ЛП (то есть не связанной с белками плазмы) > МИК патогена, наиболее хорошо соотносится с противомикробной эффективностью на животных моделях. Это дает обоснование частого назначения β-лактамов с короткими периодами полувыведения, таких как пенициллин G и антистафилококковые пенициллины, а также использования длительных в/в-инфузий в случае применения β-лактамов для лечения микроорганизмов с пограничной чувствительностью.
Для сравнения: аминогликозиды и фторхинолоны показали концентрационно-зависимый характер бактерицидной активности. Модели на животных для этих ЛП показывают, что эффективность лучше предсказывают показатели отношения пиковой концентрации к МИК или площади под кривой «концентрация/время» за 24 ч к МИК. Для этих АБ, как правило, оптимальным будет более редкое назначение в более высоких дозах. Для аминогликозидов менее частое введение оставит больше времени для их почечной экскреции, тем самым потенциально снижая риск нефротоксичности.
Для таких ЛП, как даптомицин, однократный прием в течение суток позволил в значительной степени снизить мышечную токсичность, которая наблюдалась при более частых приемах, что сделало возможным применение даптомицина при тяжелых грамположительных инфекциях.
в) Мониторинг противомикробных концентраций. В идеале мониторинг концентрации должен производиться для всех противомикробных ЛП для обеспечения адекватных терапевтических уровней, а также во избежание чрезмерно высоких, потенциально токсичных концентраций. Однако на практике имеется относительно немного таких методов. Исключение составляют коммерческие исследования сывороточных концентраций аминогликозидов, которые часто используются в клинических условиях из-за большого потенциала токсичности этих агентов.
Широкодоступно и измерение концентрации ванкомицина, при этом особенно важен мониторинг сывороточных концентраций у пациентов с нестабильной функцией почек, находящихся на гемодиализе, у пациентов с критическими нарушениями электролитного баланса или при особо тяжелых инфекциях, при которых может потребоваться применение высоких концентраций. У некоторых лиц среднего возраста клиренс ванкомицина может быть настолько велик, что при стандартных режимах дозирования наблюдаются его неожиданно низкие концентрации, в связи с чем уровни ЛП также нуждаются в мониторинге.
1. Формуляры. На сегодняшний день выбор противомикробных ЛП каким-то образом ограничен. Например, в стационарах и других учреждениях выбор доступных АБ может ограничиваться ведомственными формулярами, требованием специального подтверждения для применения отдельных ЛП, или могут быть использованы оба этих подхода.
Такая политика может в принципе повысить эффективность лечения за счет уменьшения количества хранящихся ЛП со сходным противомикробным действием, минимизации затрат вследствие возможности покупки наиболее экономически эффективных альтернатив, а также потенциального повышения безопасности пациентов, так как медперсоналу нужно быть знакомым с реальным количеством ЛП.
Хотя два ЛС могут обладать настолько сходным спектром противомикробного действия, что только одно из них может быть включено в формуляр, не всегда безопасно полагать, что активность одного может быть предсказана чувствительностью ко второму. Например, для большинства видов бактерий процентный состав восприимчивых к меропенему и имипенему штаммов будет примерно одинаковым.
Однако существуют различия в механизмах устойчивости к этим двум карбапенемам, поэтому вполне возможно, что конкретный штамм будет восприимчив к одному, но устойчив к другим. При тяжелых инфекциях, даже если два ЛП считаются взаимозаменяемыми, следует определить чувствительность к конкретному АБ, который будет использоваться. В амбулаторных условиях предпочтительным является лечение пероральными ЛП ввиду их удобства применения и, как правило, более низкой стоимости. В обоих типах МО практикующий врач должен быть знаком с вариантами, доступными пациентам в этих условиях.
2. Стратегия применения антибиотиков - обоснованное назначение для ограничения резистентности. В отличие от других ЛС, которые почти всегда воздействуют только на применяющего их пациента, применение АБ оказывает значительное воздействие на окружающую среду и общество с точки зрения повсеместного распространения резистентности. Программы «Стратегии применения АБ» должны быть направлены на обеспечение использования ЛП по правильным показаниям, в правильной дозе и с правильной продолжительностью лечения.
Цель таких программ состоит в административном управлении использованием противомикробных ЛС так, чтобы избежать избирательного подавления, ведущего к распространению резистентности к АБ. Использование программ управления АБТ показало значительное снижение частоты инфекций и колонизации устойчивыми к АБ бактериями, а также снижение частоты инфекций, вызванных С. difficile, у госпитализированных пациентов.
Внутри МО резистентные к АБ микроорганизмы угрожают не только пациентам, получающим противомикробные ЛС, но также могут передаваться другим уязвимым пациентам, включая лиц, которым лекарственное лечение не проводилось. Для снижения риска перекрестной передачи резистентных штаммов такие программы должны быть взаимосвязаны с программами эффективного инфекционного контроля. На национальном и международном уровне надлежащий контроль за АБТ может иметь важное значение в отношении не только МО, но и окружающей среды, на которую оказывают значительное влияние высокие концентрации АБ в отходах.
В США, как и во многих других странах, >50% всех АБ (в тоннаже лекарственных веществ) приходится на применение в сельском хозяйстве, где системы обезвреживания отходов часто ограничены; поэтому правильное применение противомикробных ЛС является не только медицинской задачей.
