Микробиом человека в настоящее время привлекает значительное внимание ученых как ранее недооцененный фактор, участвующий в формировании здоровья и развитии заболеваний человека. За последнее десятилетие наблюдается экспоненциальный рост количества опубликованных статей с упоминанием слова «микробиом».
С учетом возросшего интереса к роли микробных сообществ, населяющих человеческий организм и влияющих на здоровье, у врачей появилась потребность в ясном определении термина «микробиом», в понимании подходов к изучению взаимосвязей между отклонениями в его составе и различными заболеваниями, а также принципов лечения, которые в будущем могут применяться для таргетной коррекции микробиома.
Данная статья на сайте представляет собой введение в эту новую область исследований с фокусом на клиническую значимость.
а) Определение. Подразумевая множество микробов, населяющих тело человека, специалисты традиционно обращаются к термину «нормальная флора». Смысл этого понятия общеизвестен, тем не менее современное представление об эволюции жизни на Земле выделяет три основных домена живых существ: бактерии, эукариоты и археи. При этом термин «флора» взят из латинского языка, где он обозначает «цветущие растения». Дело в том, что изначально бактерии рассматривались как одна из ветвей царства растений, поэтому и были отнесены к микрофлоре, или флоре.
Сегодня, когда мы рассматриваем растения как небольшую ветвь в составе царства эукариот, а бактерии в качестве совершенно отдельного филогенетического царства, данная терминология перестала выглядеть корректной.
В этой связи в настоящее время большинство ученых предпочитают использовать термин «микробиота» (буквально «малая жизнь»). В данной статье на сайте понятие «микробиота» будет применяться более узко для обозначения микробов, образующих сообщества. Хотя внимание в рамках понятия уделяется в основном бактериям, следует отметить, что термин охватывает в том числе архей и такие эукариоты, как дрожжи и вирусы. В свою очередь, термин «микробиом» в литературе имеет некоторые различия в употреблении.
Так, некоторые авторы подразумевают взаимозаменяемость понятий «микробиом» и «микробиота» применительно к обозначению сообществ индигенных микроорганизмов, мы же закрепим термин «микробиота» за микробами как таковыми.
Определение «микробиом» будет использовано для обозначения совокупности сообщества микробов (то есть микробиоты) и их специфического окружения (среды обитания). Такой подход служит цели отразить наличие в составе слова смыслового элемента «биом», который, происходя из экологии, обозначает сообщество организмов (растений и животных в классической экологической трактовке), обитающих на определенной территории в специфическом окружении. Данное разграничение целесообразно, поскольку микробиом, таким образом, являет собой более широкое понятие, включающее не только саму микробиоту, но и среду ее обитания. Среда обитания же формируется не только самими микробами, но и организмом хозяина.
Например, микробиом кишечника состоит из обитающих в нем микробов, а также из кишечного содержимого, представленного как продуктами метаболизма пищевых веществ, так и соединениями, синтезируемыми в организме (пищеварительными ферментами, муцином и желчными кислотами).
б) Структура и функциональные взаимосвязи микробиома. Вышеприведенное обсуждение терминологии не есть формальное упражнение в академическом подходе. Микробиом рассматривается в качестве ранее «пропущенного органа». Чтобы понять смысл этой концепции, следует охарактеризовать микробиом с позиции структуры и функциональных взаимосвязей. Студентов учат системам органов с точки зрения анатомии и физиологии. Точно так же мы можем говорить об анатомии и физиологии индигенной микробиоты.
Перечень видов микроорганизмов и их относительную численность в данном сообществе (то есть композицию микробиоты) можно определить как анатомическую структуру микробиома. Продолжая аналогию с анатомией и физиологией, следует отметить, что изолированное представление о структуре микробиоты не всегда отвечает на вопрос о ее функциональных особенностях. Для оценки параметров функционирования микробиоты в конкретной среде необходимо не только определить состав сообщества, но и в полной мере оценить метаболическое окружение. Как отмечалось ранее, это метаболическое окружение формируется не только самими микробами, но также организмом хозяина. Примером этого служит описанный метаболизм желчных кислот в ЖКТ.
Соли желчных кислот, синтезированные в печени и экскретированные в желчь в связанной с аминокислотами таурином и глицином форме, метаболизируются представителями кишечной микробиоты, которые могут удалять конъюгированные аминокислоты и осуществлять дальнейшее изменение химической структуры посредством дегидроксилирования под действием ферментов. Вторичные желчные кислоты, образующиеся в результате преобразования первичных под действием микробов, обладают отличными химическими свойствами и, следовательно, иным физиологическим воздействием на организм.
Рецепторы желчных кислот по-разному стимулируются различными вторичными желчными кислотами, в результате чего участие микробиоты в их метаболизме оказывает прямое влияние на физиологию организма хозяина. Ниже будут приведены примеры воздействия микробиоты на широкий перечень физиологических реакций и того, как это может влиять на состояние здоровья.
в) Изучение микробиома. Революция в изучении микробных сообществ началась с новаторской работы Карла Безе, который в результате исследования последовательности РНК в рибосомах переосмыслил понятие «древо жизни». Последующая работа Нормана Пэйса с соавт. позволила перейти к характеристике микробных сообществ культурально-независимым путем, посредством восстановления последовательностей генов, кодирующих рибосомальную РНК.
Применяемые изначально для изучения микробных сообществ окружающей среды, в том числе почвы и морской воды, эти методы были впервые переориентированы на сообщества, ассоциированные с макроорганизмом-хозяином у беспозвоночных, а также в корнях и листьях растений. В дальнейшем в течение двух последних десятилетий с помощью этих методов были исследованы микробные сообщества млекопитающих. Развитие технологии секвенирования нуклеиновых кислот, которому в том числе способствовал проектом «Геном человека», послужило прогрессу в исследованиях симбионтных микробных сообществ, исходно спонсированных Национальным институтом здравоохранения (ЗО), проектом «Микробиом человека» и европейским проектом MetaHIT.
Кроме того, достижения в масс-спектрометрии позволили характеризовать сообщества функционально, путем составления каталогов и профилирования малых молекул, детектируемых в среде, заселенной микробами.
Хотя подробное обсуждение специальных методов исследования микробиома с помощью секвенирования нуклеиновых кислот и масс-спектрометрии находится за рамками данной статьи на сайте, полезно понимать возможности этих методов относительно получения информации о строении и функции микробиома (рис. 1). Следует отметить, что для части методов информация ограничена строением (анатомией) микробного сообщества, то есть видовым составом и относительной численностью видов.
Рисунок 1. Подходы к анализу микробиома. Данные разных «-омик» могут быть обработаны и проанализированы различными путями для решения соответствующих вопросов относительно состава и функционирования микробиома.
Функциональные характеристики (физиология) могут быть оценены посредством исследования метаболического потенциала, а также прямого измерения функциональной активности (определение экспрессии генов и перечня метаболитов, присутствующих в микробиоме). В целом большинство работ по выявлению связи между специфическими особенностями микробиома, здоровьем и заболеваниями выполнялись в мультиомическом подходе, то есть с определением как структуры, так и функции микробиома. Однако эти исследования не дают ответа на вопрос, являются ли изменения микробиома, ассоциированные с тем или иным состоянием здоровья, непосредственно позитивными либо негативными, или просто отражают результат изменений микробного окружения, обусловленных самим состоянием.
Многие продолжающиеся исследования посвящены установлению причинной роли изменений микробиома в возникновении заболевания. Для заболеваний и состояний, когда это действительно необходимо, целенаправленная коррекция микробиома может стать новым способом профилактики и лечения, о чем пойдет речь далее.
г) Формирование микробиома. Один из ключевых вопросов в отношении значения микробиома для здоровья человека касается путей формирования сообществ микроорганизмов различных биотопов в период новорожденности. Считается, что в полости матки плод стерилен и его первичная колонизация начинается после рождения. Высказывались предположения, что плацента может быть источником микроорганизмов, которые впоследствии играют важную роль в установлении неонатальной микробиоты, но этот факт не получил должного подтверждения.
С достаточным уровнем достоверности было показано, что способ родоразрешения может оказать как минимум кратковременное влияние на состав микробиоты новорожденного. Формирование микробиома новорожденного при естественном родораз-решении происходит быстрее, чем после кесарева сечения. По мере взросления ребенка эти различия стираются. Однако о том, имеют ли эти различия в ранней колонизации отдаленные последствия для здоровья ребенка, данных недостаточно. Например, в этом ключе можно рассмотреть известную ассоциацию родоразрешения путем кесарева сечения с развитием БА и аллергии.
На формирование микробиоты в постнатальном периоде, помимо способа родоразрешения, влияют многие факторы, такие как применение АБ, грудное вскармливание, диета и генетические особенности (рис. 2). После формирования «взрослой» микробиоты явными становятся региональные различия в ее составе (рис. 3). Хотя на основании многочисленных исследований распределение микроорганизмов, представленных в каждом биотопе тела, является «усредненным», важно помнить о значительных персональных различиях состава микробного сообщества. Проект «Микробиом человека», в задачи которого входило характеризовать микробиоту нескольких сотен ЗЛ, еще раз подтвердил вариабельность составляющих ее видов.
Рисунок 2. Факторы, формирующие микробиом новорожденного. Вагинальные инфекции матери или периодонтит могут привести к поступлению бактерий в полость матки. Способ родоразрешения определяет первичное бактериальное заселение новорожденного. В раннем периоде жизни дальнейшее формирование микробиома происходит под влиянием таких факторов, как применение аантибиотиков, диета, генетика и окружающая среда. Поскольку диета с возрастом расширяется, микробиом постепенно приобретает композицию, аналогичную таковой у взрослых, что обычно достигается к 3-летнему возрасту.
Рисунок 3. Относительное преобладание шести домининантных типов бактерий в различных биотопах. Данные, полученные по результатам многочисленных проведенных исследований.
При этом, когда высокоуровневые функциональные возможности микробиоты в каждом биотопе были изучены посредством оценки потенциальных функций общего набора ее генов (так называемый метагеномный анализ), вариабельность была значительно ниже (рис. 4). Это привело к представлению о том, что, хотя специфический состав нормальной, здоровой микробиоты варьирует от человека к человеку, функции, присущие здоровому сообществу, являются стабильными.
Рисунок 4. Сравнение микробной композиции (А) и предполагаемого метаболического функционала (В) микробиоты в семи различных биотопах тела здоровых людей в проекте «Микробиом человека». Показана значительная вариабельность составов микробных сообществ участников, тогда как метаболическая функция показала равномерное распределение как у отдельных участников, так и в разных биотопах тела.
д) Изменение микробиома. Учитывая очевидную сохранность функции микробиома у ЗЛ, неудивительно, что большое количество литературных данных свидетельствует о наличии изменений микробиоты на фоне различных заболеваний. Тем не менее, как отмечалось ранее, во многих случаях речь идет об ассоциации изменений микробиоты с теми или иными заболеваниями. Роль же микробиотических нарушений как причины развития заболеваний была показана лишь для небольшого их числа. Отчасти это связано с тем, что первые кросс-секционные исследования заключались в простом сравнении лиц с тем или иным заболеванием и без него.
Поскольку болезнь часто сопровождается измененным функционированием организма, это может приводить к изменению окружающей микробиоту среды. Следовательно, невозможно определить, являются ли наблюдаемые различия в структуре и функциях микробных сообществ причиной возникновения болезни. Ниже в статье будут обсуждаться отклонения в составе микробных сообществ, ассоциированные с различными заболеваниями. При наличии доказательств причинной роли микробиоты в развитии болезни на это будет указано отдельно.
Прежде чем перейти к обсуждению ассоциаций конкретных заболеваний с особенностями микробиома, полезно рассмотреть, как изменения в составе микробиоты могут участвовать в развитии заболевания. Вначале обратимся к некоторым функциям, которые в норме выполняются индигенной микробиотой (рис. 5). Как уже отмечалось, микробиота обладает значительным метаболическим потенциалом, включая разнообразные катаболические процессы и биоконверсию. Углеводы и белки, поступающие с пищей, могут метаболизироваться естественной микробиотой ЖКТ. Кроме того, биомолекулы организма хозяина, в том числе ранее упомянутые желчные кислоты и такие вещества, как секреты слизистых оболочек, могут служить субстратом для микробного метаболизма. Ксенобиотики, включая ЛС и токсины окружающей среды, также могут подвергаться микробной конверсии.
Рисунок 5. Потенциальные функции индигенной микробиоты. Микробиота может воздействовать на организм за счет синтетической и катаболической активности или прямого взаимодействия микроб-хозяин. В результате микробного катаболизма и биоконверсии пищевых веществ и соединений организма-хозяина может улучшаться доступность нутриентов и изменяться биодоступность лекарственных препаратов. Некоторые представители микробиоты способны синтезировать важные кофакторы и биоактивные сигнальные молекулы, такие как амины. Сигналинг между микробиотой и хозяином может индуцировать измененное функционирование организма-хозяина, в частности изменения выработки муцинового слоя или отклонения в иммунном ответе.
Помимо катаболизма и биоконверсии, микробы могут синтезировать широкий спектр веществ, влияющих на физиологические функции организма-хозяина. Было показано, что микробы способны к синтезу витаминов и биоактивных веществ, таких как амины и нейротрансмиттеры. Наконец, контакт микроб-хозяин может непосредственно приводить к изменению функции тканей хозяина. Контакт микробов со слизистыми оболочками и клетками иммунной системы в период постнатального развития и созревания может влиять на экспрессию генов и, таким образом, на функции организма-хозяина.
Учитывая широкий перечень функций индигенной микробиоты, становится понятно, что ее нарушения ведут к отклонениям от гомеостаза. Эти отклонения могут быть следствием утраты необходимых функций, несоответствия функций времени и месту, а также появления неадаптивных функций. Все это может привести к нарушению функции сообщества в целом и в результате — к развитию патологии. Важно рассмотреть механизмы, которые способны изменять нормальную микробиоту (табл. 1 и 2). В этих механизмах могут быть задействованы организм хозяина, микробы (как резидентные, так и инвазивные), а также факторы окружающей среды. Среди последних важное значение имеют ятрогенные факторы, такие как ЛС, особенно АБ, и хирургические вмешательства, изменяющие анатомию или внедряющие инородные материалы.
Хотя они чаще рассматриваются как «повреждающие» микробиоту, следует отметить, что многие из этих факторов также исследовались в качестве потенциальных способов ее восстановления. Это будет обсуждаться далее.
е) Связанные заболевания. Уже описаны ассоциации между микробиомом и широким кругом заболеваний и состояний, и, вероятно, многие новые будут открыты в ближайшие годы. Следующий раздел статьи на сайте посвящен заболеваниям, для которых накоплено большое количество данных о потенциальной роли микробиома в патогенезе. Также будут описаны состояния, иллюстрирующие ключевые механизмы влияния микробиоты на здоровье человека.
1. Ожирение. Широкая метаболическая активность микробиоты наводит на мысль, что микробы могут влиять на энергопродукцию, связанную с употреблением пищи. Ранние исследования микробиоты с применением культурально-независимых методов показали, что ожирение у людей и экспериментальных животных ассоциировано с изменением микробной композиции. Последующие работы, включавшие пересадку микробиоты стерильным мышам, были направлены на установление причинной связи между специфической микробиотой и ожирением. Изначально предполагалось, что микробиота ЖКТ может повышать калорийность употребляемой пищи благодаря способности расщеплять различные неперевариваемые углеводы, но, согласно последним данным, эта связь может оказаться намного сложнее.
Микробиота может оказывать прямое влияние на организм хозяина посредством различных механизмов (рис. 6).
Рисунок 6. Механизмы воздействия микробиоты на метаболизм организма-хозяина. Непереваренные углеводы ферментируются микробиотой кишечника в короткоцепочечные жирные кислоты. Короткоцепочечные жирные кислоты являются сигнальными молекулами, которые могут регулировать метаболическую активность организма. Короткоцепочечные жирные кислоты быстро всасываются, составляют до 10% получаемых калорий и могут усиливать адипогенез, связываясь с GPR41-рецепторами адипоцитов. Изменения выраженности воспаления (например, за счет стимуляции липополисахаридом) приводят к набору массы тела, неалкогольной жировой болезни печени, ожирению и резистентности к инсулину. (Врезка) Выключение любого звена метаболизма лимфотоксина приводит к потере контроля над микробиомом и блокирует способность мышей набирать вес на диете с высоким содержанием жиров. Одновременный дефицит p-рецепторов лимфотоксина у мышей дикого типа восстанавливает возможность развития индуцированного диетой ожирения и частично восстанавливает микробиоту «дикого типа» характерную для диеты с высоким содержанием жиров.
В дополнение к повышению количества калорий, получаемых от пищи, изменения метаболического сигналинга и выраженности воспалительного компонента позволяют микробиоте модулировать множественные пути, ведущие к ожирению. Идея о том, что болезнь является результатом взаимодействия организма-хозяина, микробиоты и окружающей среды, является общей по отношению ко всем состояниям, где рассматривается вклад микробиоты в патогенез.
2. Воспалительные заболевания кишечника. Долгое время считалось, что изменения микробиоты ЖКТ могут инициировать и поддерживать воспаление при ВЗК. Доказательства этого основывались на клиническом ответе некоторых пациентов на АБ, а также на результатах ранних исследований культуральными методами, при которых у пациентов с ВЗК были выделены потенциальные патогены.
Совсем недавно признание того, что полиморфизм генов, участвующих в восприятии микробов и реагировании на них [включая белок 2, содержащий нуклеотид-связывающий домен олигомеризации (NOD2)], связан с повышением риска ВЗК, послужило еще одним доказательством участия микробиоты в развитии заболевания. В настоящее время считается, что микробиота играет важнейшую роль в патогенезе ВЗК, более вероятно, за счет инициации и модулирования иммунного ответа слизистой оболочки кишечника.
ВЗК — группа заболеваний, при которых использование современных некультуральных методов профилирования микробиоты показало значительные различия между пациентами и ЗЛ. Тем не менее такие перекрестные исследования, направленные на выявление ассоциаций, не могут подтвердить наличие причинной связи. За последнее время для уточнения значения микробиоты для запуска ВЗК были разработаны дизайны исследований, подразумевающие включение и обследование участников до наступления развернутой картины болезни. Первые результаты указывают на то, что микробиота сама по себе может инициировать нарушения регуляции воспалительного ответа, наблюдаемые при ВЗК, при условии, что у человека есть генетическая предрасположенность к такому типу ответа.
Таким образом, существование данной группы заболеваний подтверждает, что микробиота является составной частью комплексной системы факторов «хозяин — индигенные микробы — окружающая среда», совместно влияющих на гомеостаз.
3. Clostridium difficile-ассоциированная инфекция. Хотя широкому распространению АБ сопутствовала вера в возможность избавления от бремени инфекционных болезней, в настоящее время нам лишь хорошо известно, что побочные эффекты применения этих ЛП, такие как рост числа и распространенности резистентных микроорганизмов, перечеркнули все предыдущие надежды. Если проблема резистентности к АБ была распознана еще в начале эпохи их применения, для осознания того, что «коллатеральное повреждение» индигенной микробиоты также способно нанести ущерб организму, потребовалось больше времени. С появлением АБ с более широким спектром действия возросло число АБ-ассоциированных колитов. А в 1977 г. постулаты Коха были применены при установлении роли С. difficile как их причинного фактора.
Для установления механизмов нарушения индигенной кишечной микробиоты под действием АБ, способствующих восприимчивости к инфекции С. difficile, была проделана большая работа (рис. 7). Нормальная микробиота способна предупреждать колонизацию С. difficile и развитие заболевания различными способами, включая конкуренцию за питательные вещества, стимуляцию реагирования организма-хозяина, а также нарушение ключевых аспектов физиологии микроорганизма, таких как прорастание спор и размножение вегетативных форм с продукцией токсинов. Инфекция С. difficile, особенно ее рецидивирующие формы, в настоящее время представляет большой интерес в плане подходов к лечению посредством коррекции микробиоты для восстановления резистентности к колонизации, о чем пойдет речь ниже.
Рисунок 7. Предполагаемые механизмы влияния микробиоты на организм хозяина и резистентность к патогену при инфекции Clostridium difficile. А. Образование вегетативных форм и рост С. difficile могут ингибировать как микробные факторы, так и факторы организма-хозяина. Здоровая микробиота способна потреблять метаболиты микроорганизмов и метаболиты организма-хозяина, ограничивая тем самым рост С. difficile. Перекрестные взаимодействия между микробиотой и иммунной системой организма-хозяина ведут к регуляции иммунного ответа. Кроме того, микробиота способна стимулировать выработку антимикробных пептидов и секреторного IgA, способного поддерживать состав микробиоты. В. Нарушения микробиоты, вызванные такими факторами, как применение антибиотиков, лекарственные средства, диета или воспаление, могут привести к развитию инфекции С. difficile. Дисбиотические изменения микробиоты могут вести к утрате колонизационной резистентности в результате изменений структурного и/или метаболического окружения. Потеря специфических членов микробного сообщества потенциально влияет на уровни микробных метаболитов и метаболитов организма-хозяина, что изменяет функциональное состояние микроокружения, стимулируя прорастание спор и размножение вегетативных форм. Дисбиотические изменения также могут приводить к нарушению иммунного ответа в результате утраты способности к иммунной регуляции и провоспалительного статуса, которые в свою очередь могут влиять на развитие заболевания. Продукция токсинов вегетативными формами С. difficile может стимулировать выработку воспалительных цитокинов, нейтрофилов, антитоксинов.
4. Рак толстой кишки. Так как ЖКТ, особенно его дистальные отделы, заселен наиболее многочисленной и плотной популяцией микроорганизмов в теле человека, эти микробы ожидаемо способны оказывать значительное влияние на здоровье толстого кишечника. Благодаря значительному метаболическому потенциалу микробы толстого кишечника способны выполнять большое количество биотрансформаций, которые могут влиять на предрасположенность к развитию колоректального рака. Кишечные микробы играют ключевую роль в метаболизме нитрозаминов и полициклических аминов, обладающих канцерогенным действием.
С другой стороны, ферментативное расщепление неперевариваемых углеводов микробиотой кишечника может приводить к продукции короткоцепочечных жирных кислот, таких как бутират, обладающий противовоспалительным и противоопухолевым действием. Таким образом, микробиота может как потенцировать, так и играть протективную роль в отношении развития рака дистальных отделов кишечника. Кроме того, воспаление слизистой оболочки может быть ключевым фактором в развитии рака толстого кишечника, а принимая во внимание ранее описанные взаимосвязи микробиоты и воспаления кишечника при ВЗК, эти механизмы также были исследованы относительно влияния кишечного микробиома на канцерогенез в толстой кишке.
Помимо определения роли микробиоты в патогенезе развития рака толстой кишки, интересно направление изучения возможности использования микробиоты в качестве инструмента диагностики и прогнозирования опухолей. Хотя ФКС и выявление скрытой крови в кале методом фекального иммунохимического теста (FIT) являются основными инструментами скрининга колоректального рака, многие пациенты не решаются на проведение инвазивного исследования, а детекция крови в кале, в свою очередь, обладает меньшей чувствительностью. Недавно группой исследователей изучена возможность повышения чувствительности метода FIT для диагностики различных стадий рака толстой кишки с помощью оценки структуры сообщества микробиоты.
Исследователи показали, что подключение оценки микробиоты значительно повышает чувствительность FIT в ранней диагностике аденом. Эта работа доказывает, что в будущем исследования микробиоты найдут применение также в клинической практике.
5. Бронхиальная астма. Ранее упоминалось, что способ родоразрешения и факторы, воздействующие в раннем детском возрасте, такие как грудное вскармливание и АБТ, ассоциированы с изменениями уровня риска развития БА и атопии. Так, кесарево сечение и ранняя АБТ ассоциированы с повышенным риском, а грудное вскармливание, напротив, показывает протективный эффект. Эти наблюдения подразумевают, что микробиота может быть вовлечена в причинно-следственную цепочку, так как данные факторы периода новорожденности и детского возраста, как было замечено, связаны с вариациями в бактериальной микробиоте. Кроме того, это представляет собой эволюцию гигиенической гипотезы, которая гласит, что развитие множества заболеваний, характеризующихся нарушением иммунного ответа (включая БА, ВЗК, пищевую аллергию и СД-1), происходит вследствие нехарактерного воздействия микробов (и гельминтов) в раннем периоде жизни.
6. Неврологические нарушения. Новая захватывающая область исследований посвящена тому, как ЦНС и периферическая НС реагируют на стимулы со стороны микробиоты, в особенности кишечной. Эти исследования показывают, что кишечная микробиота может играть ключевую роль в длительно изучаемой функциональной оси «кишечник-ГМ». Выявлены изменения кишечной микробиоты, ассоциированные с разнообразными неврологическими заболеваниями, начиная от РАС и депрессии и заканчивая рассеянным склерозом. В большинстве работ не установлены конкретные механизмы связи между микробиотой и этими нарушениями, но, как и в других случаях, предполагаемые варьируют от выработки биоактивных микробных продуктов до осуществления модуляции иммунных процессов.
ж) Таргетная коррекция микробиома. Учитывая множество ассоциаций между измененной структурой и функцией микробиоты и заболеваниями, вдохновляющим выглядит предположение о том, что целенаправленное изменение индигенной микробиоты может стать новой стратегией профилактики и лечения заболеваний. Исследования в данной области пока находятся на начальном этапе, но в перспективе могут привнести радикальные изменения в практическую медицину. Существует множество препятствий на пути к широкому применению такого лечения, не последним из них является во многих случаях текущее отсутствие подтверждения причинно-следственных связей между функциональным статусом микробиома и заболеванием. Тем не менее уже проведенные работы показали, что таргетные изменения микробиоты в терапии некоторых состояний являются многообещающими.
Одной из исследованных в этом отношении областей является рецидивирующая инфекция С. difficile. Еще до того как была определена роль С. difficile в качестве возбудителя АБ-ассоциированного колита, было установлено, что трансплантация фекального материала ЗЛ пациентам с тяжелой или рецидивирующей инфекцией С. difficile может быть очень эффективной. Последующие исследования показали снижение микробного разнообразия кишечной микробиоты у пациентов, страдающих инфекцией С. difficile, и что фекальная трансплантация клинически эффективна за счет повышения микробного разнообразия сообщества в результате переноса части пересаженных микробов в микробиом реципиента. В ряде исследований предпринимались попытки фекальной трансплантации пациентам с другими заболеваниями и состояниями, включая ВЗК, РАС и ожирение.
На сегодняшний день результаты представляются разнородными, но работа, призванная определить, может ли этот метод лечения быть полезен за рамками рецидивирующей инфекции С. difficile, продолжается. Также был исследован ряд других терапевтических подходов к коррекции микробиоты. Хотя пробиотики в виде ферментированных продуктов и изолированных из ферментированных продуктов микробов, таких как лактобактерии и дрожжи, использовались веками, более современные методики направлены на идентификацию микробов в микробиоме ЗЛ и использование данных микроорганизмов в качестве моно- и поликомпонентых пробиотиков. Другая стратегия заключается в применении сложных (неперевариваемых) углеводов для стимуляции роста и активности собственных микробов в сообществе. Применение этих так называемых «пребиотиков» отдельно или в сочетании с пробиотическими микробами (так называемые симбиотики) составляет другую область активных исследований.
Наконец, еще одна изучаемая стратегия — целевое уничтожение вредоносных членов микробного сообщества с помощью АБ или более таргетных подходов, таких как бактериофаги или микробные бактериоцины.
з) Выводы. Понятие о микробиоме — это захватывающий шаг вперед в нашем понимании роли микробов в поддержании здоровья и развитии заболеваний. По мере углубления знания о том, как изменение структуры и функций сообществ симбионтных микроорганизмов влияет на наше здоровье, могут появляться новые методы профилактики и лечения. Оценка функционального статуса индигенной микробиоты и терапевтическая коррекция микробиома, возможно, будут играть ключевую роль в развитии парадигмы прецизионной медицины (рис. 8), способной радикально изменить существующие подходы.
Рисунок 8. Включение микробиоты в разработку парадигмы прецизионной медицины. В текущем состоянии разработки прецизионная медицина предполагает определение ответов на лечение, исходя из оценки генома, метаболизма и иммунной функции человека. На основании этих данных можно предвидеть предрасположенность к заболеванию, ответ на лечение и потенциальные побочные явления, а также назначить соответствующее персонализированное лечение. Поскольку микробиота способна также влиять на предрасположенность к болезни и ответ на лечение, предполагается, что оценка микробиоты может быть включена в комплексный подход к прецизионной медицине.
