Синдромы иммунной дисрегуляции - в основном монотонные заболевания характеризуются общими проявлениями — лимфоидной пролиферацией, иммунной активацией и воспалительными или аутоиммунными осложнениями.
Среди них гемофагоцитарные лимфогистиоцитозы, лимфопролиферативные синдромы, связанные с ВЭБ инфекцией, аутоиммунная полиэндокринопатия-кандидоз-эктодермальная дистрофия (APECED), аутоиммунные лимфопролиферативные синдромы, нарушения регуляции Т-клеток и иммунодефициты, приводящие к тяжелым ранним проявлениям воспалительных заболеваний кишечника (табл. 6).
а) Эпидемиология. По оценкам, частота распространения генетических синдромов гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза составляет 1:50 000; частота распространения Х-сцепленного лимфопролиферативного заболевания составляет 1-3:1 000 000; частота распространения аутоиммунной полиэндокринопатии является высокой в Финляндии (1:25 000), Сардинии и среди евреев иранского происхождения (1:9000), но в остальных случаях такие заболевания являются очень редкими.
Частота распространения аутоиммунных лимфопролиферативных синдромов и нарушений Т-регуляторных клеток неизвестна.
б) Патофизиология и клинические проявления. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз — это форма экстремальной и потенциально угрожающей жизни иммунной активации. Более детальное описание представлено в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
Существуют 2 формы: генетическая, вызванная мутациями в генах, контролирующих клеточную цитотоксичность; вторичная, вызванная острыми вирусными заболеваниями, аутоиммунной активацией или лежащим в основе злокачественным новообразованием. Семейная форма — это гетерогенное АуР-нарушение, вызванное мутациями в 1 из 5 генов, незаменимых для контроля за цитотоксичностью Т-клеток.
Иммунная активация приводит к расширению плохо контролируемых цитотоксичных Т-клеток и макрофагов, в результате чего происходит выброс IFN-γ, а также IL-1, IL-6 и IL-10.
У пациентов присутствуют сильный жар, цитопения, дисфункция печени, коагулопатия, а иногда и неврологические симптомы. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз может приводить к смерти в случае отсутствия агрессивной терапии, иногда необходимо проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Угрожающие жизни синдромы ускоренной иммунной активации также являются характерными при других генетических нарушениях, которые приводят к нарушению цитотоксичности, как, например, синдром Чедиака-Хигаси.
Моногенные нарушения, приводящие к дефектным ответам на ВЭБ, составляют другую группу синдромов иммунной дисрегуляции. Первым описанным (и наиболее распространенным, 70-80%) заболеванием является Х-сцепленное пролиферативное нарушение, вызванное мутациями Х-сцепленного гена SH2D1A, который кодирует ген SAP, белок, ассоциированный с сигнальной лимфоцит-активирующей молекулой. Другими генетическими причинами потери контроля над ВЭБ являются мутации в XIAP (20-30%) или в более редких случаях — ITK CD27, MAGT1 или CD70.
XLP, XIAP и MAGT1 располагаются на Х-хромосоме; нарушения наследуются как АуР-признаки. В каждом случае ВЭБ-инфекции приводят к острому заболеванию с лимфопролиферацией, прогрессивной, но вариабельной гипогаммаглобулинемией и лимфомой при нарушениях XLP, ITP и CD27. Объединяющим эти синдромы является потеря функции естественных киллеров — Т-клеток, необходимых для противовирусного ответа.
Уникальным среди генетических заболеваний иммунной дисрегуляции является APECED, или аутоиммунный полигландулярный синдром типа 1. Хотя обычно клинические проявления представлены эндокринными заболеваниями (гипопаратиреоз, болезнь Аддисона, гипогонадизм и вторичная аменорея), причиной заболевания являются дефекты распознания собственных антигенов вилочковой железой в результате мутаций в гене аутоиммунной регуляции.
Хронический кожно-слизистый кандидоз весьма распространен, вероятно, из-за циркулирующих аутоАТл против цитокинов (IFN и IL-17). Фактор транскрипции, закодированный геном аутоиммунной регуляции, обнаруженный в эпителиальных клетках тимуса, принимает участие в ранней отрицательной селекции клеток с аутоиммунным потенциалом. Клинически кожный кандидоз или нарушение эндокринной системы может быть первым признаком синдрома; по неясным причинам распространенной является хроническая диарея с мальабсорбцией. Среди прочих аутоиммунных осложнений могут быть гепатит, алопеция, витилиго, СД, анемия и пернициозная анемия.
Нарушения апоптоза лимфоцитов приводят к другой форме иммунной дисрегуляции: у таких пациентов из-за нарушенной гибели лимфоцитов увеличены ЛУ и селезенка и возникают аутоиммунные заболевания, особенно распространены аутоиммунная тромбоцитопения и гемолитическая анемия. Вместе они обычно называются аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом. Наиболее распространенные среди таких нарушений вызваны АуД в гене FAS, кодирующем важный рецептор смерти FAS, и реже — в лиганде FAS. Оба являются доминантными, но имеют вариабельное распространение.
Менее распространенные формы аутоиммунной лимфопролиферации вызваны мутациями в каспазе 8 или 10 или еще реже — в онкогенах KRAS и NRAS или протеинкиназе С8. Помимо этого, мутации в соматических генах могут имитировать клинические проявления врожденных форм.
Дефекты Т-регуляторных клеток — последние в этом наборе генетических нарушений, которые приводят к потере регуляции. Первым был описан Х-сцепленный синдром иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии и энтеропатии, обычно летальное заболевание среди мужчин, которое характеризуется ранним проявлением инсулинзависимого СД, энтеропатией с тяжелой диареей и экземаподобным дерматитом. Среди прочих проявлений — анемия, тромбоцитопения и нейтропения, а также аутоиммунные заболевания печени и почек. Обычно причиной нарушения являются мутации гена FOXP3, незаменимого для развития регуляторных Т-клеток.
Однако другие генетические нарушения могут приводить к аналогичному клиническому синдрому.
в) Диагностика. Диагностика таких симптомов может проводиться на основании клинических проявлений, семейного анамнеза и лабораторных данных, но для точного диагностирования требуется проведение генетического подтверждения.
г) Лечение. Для гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза и связанных синдромов требуется своевременное подавление иммунитета с помощью общепризнанных протоколов и интенсивное поддерживающее лечение. Для генетических форм часто требуется проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Лимфопролиферативные синдромы, связанные с ВЭБ, являются похожими в том, что для них также требуется своевременное поддерживающее лечение, а трансплантация потенциально может вылечить заболевание. При таких нарушениях используется ритуксимаб для снижения количества В-клеток и нагрузки ВЭБ в случае возникновения инфекции.
Для лечения цитопении при аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме используются кортикостероиды, рапамицин, микофенилат и прочие препараты. По неясным причинам при аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме ритуксимаб может вызывать неизлечимую гипогаммаглобулинемию, а проведение спленэктомии не рекомендуется. Обычно пациентам с аутоиммунной полиэндокринопатией требуется регуляция эндокринной системы и, возможно, лечебное питание, а также лечение кожного кандидоза.
Для дефектов Т-регуляторных клеток, вызванных мутациями при Х-сцепленном синдроме иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии и энтеропатии, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток является единственным способом лечения.
д) Прогноз. Заболевания иммунной дисрегуляции имеют различные прогнозы. Для генетических синдромов гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, ВЭБ-связанных лимфопролиферативных заболеваний и Х-сцепленного синдрома иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии и энтеропатии требуется иммунная реконституция. Из-за широкого спектра проявлений при аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме и аутоиммунной полиэндокринопатии достаточным может быть решение клинических проблем.
