Крапивница (уртикарная сыпь) состоит из зудящих эдематозных, эритематозных исчезающих папул круглой или овальной формы; центр папул приподнят, имеет бледный цвет (аллергические папулы); размерами от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров; являются проходящими, длятся от нескольких минут до дней (рис. 1).
Рисунок 1. Обширная крапивница. Во многих случаях проявления крапивницы могут быть менее выраженными
Ангионевротический отек проявляется как плотный отек без возникновения ямки при надавливании, обычно без четко выраженных границ и без покраснения. Ангионевротический отек может сопровождаться чувством жжения, давления или нытья, но без зуда; такой отек отличается от других отечных состояний частым поражением губ, языка, век, рук, ног или гениталий, а также редким возникновением в других областях тела.
Эпизоды (ежедневные или практически ежедневные проявления) рецидивирующей сыпи или ангионевротического отека на протяжении <6 нед считаются острыми, а длящиеся >6 мес — хроническими. Обычно у пациентов появляется либо только крапивница, либо крапивница с ангионевротическим отеком.
В редких случаях у пациентов присутствует только ангионевротический отек, и это представляет собой диагностическую дилемму, так как ангионевротический отек как изолированное проявление может быть вызван активацией тучных клеток (называется «идиопатический, спонтанный или гистаминергический ангионевротический отек») или кининовой системы.
Термины «крапивница» и «крапивница/ангионевротический отек» в данном контексте являются взаимозаменяемыми для обозначения заболеваний, характеризующихся крапивницей или ангионевротическим отеком, при которых происходит активация тучных клеток.
а) Эпидемиология. Крапивница/ангионевротический отек возникает у 15-25% людей в определенные моменты их жизни и может поражать людей любого пола и все расы. Острая крапивница более распространена среди молодежи и детей. Хроническая крапивница более распространена среди взрослых, чаще поражает женщин (75% случаев), чем мужчин, и имеет тяжелые последствия для качества жизни.
б) Патофизиология. Тучные клетки, основные эффекторные клетки при крапивнице/ангионевротическом отеке, обнаруживаются в большом количестве по всему телу, в частности в п/к-клетчатке. После активации тучных клеток происходит быстрый (<10 мин) выброс гистамина, LT С4 и Pg D2, что приводит к расширению кровеносных сосудов, п/к и в/к-утечке плазмы из посткапиллярных венул и к зуду.
Помимо этого, происходят отсроченные (4-8 ч) выработка и секреция провоспалительных цитокинов, например ФНО-α, IL-4 и IL-5, что приводит к воспалительной инфильтрации и длительному сохранению поражений. Ангионевротический отек образуется аналогичной экстравазацией жидкости не поверхностно в кожу, а в более глубокие дермальные и субдермальные слои.
Большинство эпизодов острой крапивницы/ангионевротического отека вызваны реакциями ГНТ на ЛП или продукты питания или в результате воспалительных процессов, вызванных вирусными заболеваниями. Наиболее распространенными ЛП, вызывающими крапивницу/ангионевротический отек, являются пенициллины, сульфаниламиды, мышечные релаксанты, диуретики и НПВС, хотя любые другие ЛП, представляющие собой гаптены, могут вызывать аллергическую реакцию.
Наиболее вероятными аллергенными продуктами питания для детей являются молоко, яйца и арахис, для взрослых — арахис, лесной орех, рыба и моллюски, хотя сенсибилизация может возникать также и на другие продукты питания. Такие аллергены связываются перекрестно с IgE, связанными с FcεRI, что приводит к активации тучных клеток. Некоторые ЛП (например, опиоиды, ванкомицин, НПВС и рентгеноконтрастные средства) могут активировать тучные клетки по IgE-независимому (псевдоаллергическому) механизму.
Употребление рыбы, содержащей бактерии, которые вырабатывают гистамин, приводит к крапивнице как части токсической реакции на гистамин (пищевое отравление скомброидом).
Наиболее часто среди всех видов хронической крапивницы/ангионевротического отека встречается идиопатическая крапивница, составляющая ~70-80% всех случаев. В последнее время приложены усилия по замене термина «хроническая идиопатическая крапивница» на термин «хроническая спонтанная крапивница». У таких пациентов присутствуют симптомы при отсутствии специфичного физического триггера, воздействия аллергена или сопутствующего заболевания.
У половины пациентов со спонтанной крапивницей имеются признаки аутоиммунитета на основании наличия IgG АТл, которые могут перекрестно связывать FcεRI или антитиреоидные АТл. Некоторые специалисты считают, что у таких пациентов развивается аутоиммунная крапивница, а другие считают, что у таких пациентов — идиопатическая крапивница с признаками аутоиммунного заболевания.
Физические раздражители активируют тучные клетки с помощью неизвестных механизмов и приводят к 20-30% случаев хронической крапивницы. Наиболее распространенными видами физической крапивницы являются дермографизм (также называется «дерматографизм»), при котором аллергические папулы появляются в результате «нанесения на кожу» простого удара или царапины. Холинэргическая крапивница — это физическая крапивница, при которой триггеры, приводящие к активации тучных клеток, связаны с холинэргическими раздражителями, возникающими после воздействия тепла или ФН.
Прочие физические раздражители, способные вызывать крапивницу, включают холод, солнечное излучение, давление, вибрацию и воду. Крапивницу, вызванную холодом, следует отличать от криопирин-ассоциированных периодических лихорадочных синдромов.
Считается, что у ~1-2% пациентов с хронической крапивницей/ангионевротическим отеком появляющиеся симптомы вызваны проглатываемыми веществами (например, продуктами питания, ЛП, пищевыми добавками), контактными веществами (например, мылом, моющими веществами, косметикой, средствами для волос и ногтей, латексом), сопутствующими инфекциями, гормональными изменениями или системными заболеваниями. Необходимо регулярно употреблять пищу, чтобы вызвать хроническую крапивницу.
Многоклеточные паразиты (например, вызывающие стронгилоидоз или филяриоз) способствуют развитию выраженных IgE-опосредованных реакций и являются основными причинами хронической крапивницы в эндемических областях. Хроническая крапивница/ангионевротический отек могут быть связаны со вспышками ревматических состояний, прочими аутоиммунными состояниями (включая болезнь Хашимото) или неопластическими заболеваниями. Маловероятно, что скрытая неоплазия может являться причиной хронической крапивницы.
в) Клинические проявления. Пациенты часто сообщают, что первым проявлением крапивницы является плохо локализованный зуд, который быстро переходит в типичные поражения при крапивнице. Скопление элементов сыпи часто появляется сразу за короткий период времени, а эпизоды сыпи могут повторяться волнообразно до нескольких раз в день.
Обычно у пациентов с холинэргической крапивницей присутствуют отличительные клинические проявления распространяющихся, точечных, интенсивно зудящих поражений после ФН, вызывающей потоотделение. В ходе проведения опроса пациентов с хронической крапивницей о качестве их жизни были отмечены потеря сна, усталость и эмоциональный дискомфорт. Ангионевротический отек может возникать около аллергических папул или независимо от них на других частях тела.
Симптомы варьируют от небольшого дискомфорта до интенсивного чувства давления и могут приводить к появлению других симптомов, таких как выраженная ДН в случае поражения ВДП. В редких случаях пациенты указывают, что ангионевротический отек начинается через 4-6 ч после применения местного давления, и это называется «отсроченная крапивница от давления», изнуряющее состояние, которое часто сложно лечить.
г) Диагностика. Первый эпизод острой крапивницы/ангионевротического отека может возникнуть при отсутствии идентифицируемого раздражителя. Если крапивница возникает через 5-30 мин после приема ЛП или продуктов питания, часто пациент может определить связь. При консультации с врачом наилучшим подходом является внимательный сбор анамнеза с акцентом на принимаемых веществах, контактных веществах и сопутствующих заболеваниях.
Прием не требуемых ЛП и пищевых добавок должен быть прекращен, а любые недавно добавленные ЛП должны быть заменены на ЛП с другой структурой. В большинстве случаев раздражающее вещество не определяется, крапивница лечится симптоматически (см. обсуждение ниже) несколько дней или недель до ее спонтанного исчезновения. Большинство руководств ничего не рекомендуют, кроме ОАК и определения СОЭ и СРБ в качестве первоначального лабораторного тестирования для оценки состояния пациентов с хронической крапивницей.
д) Дифференциальная диагностика. ДД хронической крапивницы/ангионевротического отека включает подгруппы крапивницы, описанные ранее: идиопатическая, аутоиммунная, физическая, вызванная принимаемыми веществами, и ассоциированная с различными системными заболеваниями.
Среди прочих состояний, которые следует дифференцировать с хронической крапивницей/ангионевротическим отеком, — распространяющийся зуд, осложненный дермографизмом, покраснение кожи, уртикарный васкулит, уртикарная сыпь, системный мастоцитоз, анафилаксия, вызванная ФН, анафилаксия, вызванная ФН и связанная с едой, идиопатическая анафилаксия, наследственный ангионевротический отек, приобретенный ангионевротический отек, ангионевротический отек, ассоциированный с иАПФ, гиперэозинофильный синдром, СКВ, аутовоспалительное заболевание и полиморфная сыпь во время беременности; такие состояния считаются имитирующими крапивницу (табл. 1).
Около 95% пациентов с крапивницей/ангионевротическим отеком не реагируют на пищевые аллергены и не имеют прочих заболеваний, характеризующихся появлением крапивницы. Но иногда пациентам (и врачам) сложно принять этот факт, они стараются проводить обширные, инвазивные, дорогие и ненужные исследования. Наилучшим средством для определения лежащей в основе таких проявлений причиной (например, физический триггер, аутоиммунные состояния, аллерген или системное заболевание) является внимательный и точный сбор анамнеза и физический осмотр специалистом по крапивницам.
Для начала рекомендуется исключить возможные физические триггеры. Доступны специфические тесты для диагностики большинства физических видов крапивницы, включая соскоб кожи и воздействие тепла, холода, вибрации, давления, УФО или воды на кожу. Необходимо отличать крапивницу, вызванную холодом, от криопирин-ассоциированных периодических синдромов, характеризующихся папулезной сыпью, вызванной холодом (а не уртикарной сыпью) и включенных в семейство наследственных периодических синдромов.
Крапивница, вызванная солнечным излучением, должна быть дифференцирована от других типов чувствительности к свету, включая метаболические расстройства (например, порфирия, вызывающая покраснение) и фоточувствительность, вызванную ЛП.
Хотя продукты питания и ЛП являются нечастыми причинами хронической крапивницы, многие пациенты концентрируются на пищевых аллергенах и не получают удовлетворения, до тех пор пока не будет выявлена причина. Как и при оценке острой крапивницы, пациенты должны прекратить прием всех пищевых добавок и ЛС, которые не являются абсолютно необходимыми, и, если возможно, сменить обязательные ЛС на структурно несвязанные соединения.
Также пациенты ведут дневник питания для определения предположительных продуктов питания, которые могут быть исключены. Некоторые аллергологи используют кожные пробы с продуктами питания для определения «подозреваемых» продуктов, но этот подход не доказан. Прием антигистаминов и других ЛП, которые используются для контроля за крапивницей, должен быть прекращен. Если крапивница проходит, важно заново вводить продукты питания под контролем для определения конкретного продукта, который вызывает крапивницу, и восстановить здоровую диету.
Хронические инфекции, включая инфекции носовых пазух, дентальные абсцессы, желудочную инфекцию Helicobacter pylori, холецистит, онихомикоз и дермофитию стоп, могут быть связаны с крапивницей. Крапивница может исчезать после лечения этих инфекций, хотя надежных доказательств такой связи еще недостаточно.
Лабораторные анализы у пациентов с типичной крапивницей всегда должны включать ОАК с дифференциальной, базовой метаболической панелью, ферментами печени и ОАМ. Среди специалистов отсутствует единое мнение относительно необходимости проведения дополнительных лабораторных исследований. Уровни ТТГ и антитиреоидных АТл могут быть измерены для пациентов с нормальной функцией ЩЖ для проверки на наличие клинически не выявленной болезни Хашимото.
Для пациентов с подозрением на пищевую гиперчувствительность в анамнезе могут быть проведены кожные пробы на ГНТ на продукты питания. Некоторые специалисты вообще не назначают скрининговые тесты. Так как in vitro тесты на анти-FceRI аутоАТл стали широкодоступными, некоторые специалисты проводят такие тесты. Положительная реакция на анти-FceRI аутоАТл является полезной, так как это означает, что крапивница вызвана внутренними процессами, а не пищевыми аллергенами или скрытыми заболеваниями. Другие тесты следует назначать только при положительных результатах анамнеза и физического обследования.
Биопсия кожи обычно не показана, однако в ряде случаев может предоставить полезную информацию. Наиболее распространенными показаниями для проведения такой процедуры является исключение уртикарного васкулита, когда сыпь более болезненная, чем зудящая, длится >24 ч или обесцвечивает кожу. Наличие сосудистых нарушений, фибриноидного некроза и отложения иммунных комплексов, обнаруженных при микроскопическом исследовании (включая иммунофлуоресценцию), должны приводить к рассмотрению специфических причин уртикарного васкулита (например, СКВ) и быстрому началу более агрессивного лечения.
Первичные нарушения функционирования тучных клеток редко проявляются как хроническая крапивница. Системный мастоцитоз — это очень редкое заболевание, характеризующееся повышенным количеством атипичных тучных клеток в костном мозге, коже и других органах. Наследственный ангионевротический отек, приобретенный ангионевротический отек и ангионевротический отек, ассоциированный с иАПФ. Кратко эти синдромы характеризуются эпизодическим опуханием без уртикарных элементов и лучше всего определяются при внимательном изучении анамнеза, проведении медосмотра и при лабораторной оценке.
Подходы к оценке и лечению пациентов с крапивницей или ангионевротическим отеком кратко представлены на рис. 2.
Рисунок 2. Оценка и лечение крапивницы/ангионевротического отека. Лечение крапивницы с ангионевротическим отеком или без него может быть похожим. Однако лечение ангионевротического отека без крапивницы зависит от причины. Если ангионевротический отек вызван ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), требуется прекращение приема лекарственного средства. Лечение ангионевротического отека, вызванного недостаточностью или дисфункцией ингибитора С1, описано далее. Идиопатический ангионевротический отек часто реагирует на лечение, описанное для крапивницы/ангионевротического отека; FcεRI — высокоаффинный рецептор для иммуноглобулина Е; Н, — антагонист гистаминового рецептора 1-го типа; Н2 — антагонист гистаминового рецептора 2-го типа
е) Лечение. Обычно острая крапивница является самоограниченной и хорошо реагирует на воздействие блокаторов H1-гистаминовых рецепторов. Антигистамины работают лучше, когда принимаются профилактически, а не после выброса гистамина и связывания с рецептором. Часто пациенты самостоятельно или по рецепту врача принимают дифенгидрамин (25-50 мг Q6H) или гидроксизин (25-50 мг Q6H) или без них, но они могут получить существенный седативный эффект. Антигистаминные ЛП второго поколения, например цетиризин (10 мг каждый вечер перед сном), фексофенадин (180 мг/сут) и лоратадин (10 мг/сут), вызывают минимальный седативный эффект, намного лучше переносятся и могут быть эффективными.
Иногда краткий курс ГКС гарантирует контроль за тяжелыми симптомами. Эпинефрин (в/м 0,3 мл 1:1000) быстро (но временно) убирает признаки и симптом крапивницы и ангионевротического отека. Пациенты с потенциально угрожающим жизни ангионевротическим отеком или анафилаксией всегда должны иметь при себе эпинефрин для самостоятельного введения и знать о его показаниях, способе введения и краткой продолжительности действия. p-Адреноблокаторы могут не только усилить крапивницу, но и помешать действию эпинефрина. НПВС и кодеин могут привести к активации тучных клеток, независимых от IgE.
Прием таких ЛП должен быть прекращен, если это является клинически возможным.
Для хронической крапивницы/ангионевротического отека множественные рандомизированные плацебо-РКИ показывают эффективность седативных и низкоседативных антигистаминных ЛП. Антигистаминные ЛП второго поколения широко используются в дозировке, которая до 4 раз превышает стандартную. Если необходимо использование седативных антигистаминных ЛП, доксепин (10-100 мг каждый вечер перед сном) более эффективен, чем дифенгидрамин, но его использование может быть ограничено существенным седативным эффектом и его тенденцией к стимулированию аппетита, что приводит к существенному увеличению МТ. Около 15% рецепторов гистамина в коже являются рецепторами Н2-подтипа.
Антагонисты Н2-рецепторов сами по себе неэффективны, но в метаанализе четырех исследований, проводимых на 144 пациентах, показано, что они являются эффективными при одновременном приеме с антагонистами Н,-рецепторов. Поэтому добавление Н2 антигистаминных ЛП, например ранитидина (150 мг 2 р/сут) или фамотидина (20 мг 2 р/сут), является логическим дополнением к H1-антигистаминной терапии, приводящим к выраженным клиническим результатам.
Часто симптомы остаются, несмотря на использование максимальных или сверхмаксимальных дозировок антигистаминных ЛП. Это неудивительно, учитывая количество вазоактивных и вызывающих зуд медиаторов, выбрасываемых тучными клетками, только одним из которых является гистамин. Антилейкотриеновые ЛП, как, например, монтелукаст (10 мг/сут) или зафирлукаст (20 мг 2 р/сут), могут быть добавлены к антигистаминным ЛП с некоторым успехом.
Для особенно тяжелых симптомов могут потребоваться системные ГКС (преднизон 10-60 мг/сут) для достижения симптоматического контроля, но серьезные опасения относительно побочных эффектов ограничивают их пользу. В крупном плацебо-РКИ было показано, что омализумаб (гуманизированные моноклональные АТл, связывающие и инактивирующие IgE; п/к 300 мг каждые 4 нед) эффективен для пациентов с хронической спонтанной крапивницей, которым не помогли стандартные и даже максимальные дозы антигистаминных ЛП с низким седативным эффектом.
Трудно поддающиеся лечению симптомы лечатся с помощью различных ЛП. Считается, что некоторые из таких ЛП (адренергические вещества, блокаторы кальциевого канала) снижают способность тучных клеток выбрасывать медиаторы. Другие ЛП являются противовоспалительными ЛП (гидроксихлорохин, сульфасалазин, дапсон, колхицин), иммуномодуляторы (циклоспорин, такролимус, микофенолата мофетил) или антиметаболические ЛП (азатиоприн, циклофосфамид, метотрексат).
Циклоспорин (4 мг/кг/сут) показал свою эффективность в плацебо-РКИ параллельном исследовании, в котором принимали участие 30 пациентов с аутоиммунной крапивницей. Другие способы лечения трудно поддающейся лечению аутоиммунной хронической крапивницы включают в/в-введение иммуноглобулинов и плазмаферез.
ж) Профилактика. Важно помочь пациентам с хронической крапивницей принять хронический характер их заболевания и сфокусироваться на достижении разумного симптоматического контроля с эффективным лечением, которое имеет минимальные побочные эффекты. Многие пациенты с физической крапивницей могут научиться избегать или минимизировать контакты с триггерами. Для пациентов, у которых хроническая крапивница является признаком системного заболевания, облегчение может наступить при правильном лечении лежащего в основе заболевания. Отличным примером является то, что хроническая крапивница у пациентов с клинически доказанным заболеванием ЩЖ часто проходит после лечения заболевания ЩЖ.
Для многих пациентов могут быть определены прочие факторы, обостряющие их специфические симптомы, включая стресс или тревожность, гормональные сбои, ацетилсалициловую кислоту и другие НПВС и прочие средства, вызывающие расширение кожных кровеносных сосудов (например, алкоголь, горячие ванны или душ, ФН, подогретые водяные кровати). Триггером усиления симптомов обычно называется психосоциальный стресс. Соответствующий биомеханизм, вероятно, увеличивает выброс кожных нейропептидов, которые снижают порог дегрануляции тучных клеток.
з) Прогноз. Для большинства пациентов с хронической крапивницей/ангионевротическим отеком прогноз является благоприятным. Спонтанная нормализация наступает за 12 мес у 50% пациентов и за 5 лет — еще у 20%. Однако у 10-20% пациентов, особенно с физической или аутоиммунной крапивницей, симптомы могут продолжаться до 20 лет. У пациентов, у которых был эпизод хронической крапивницы, длившийся несколько месяцев или лет, а затем исчез, в течение жизни могут возникнуть один или несколько аналогичных рецидивов.
и) Перспективы. Современной тенденцией в лечении крапивницы/ан-гионевротического отека является начальный прием антигистаминных ЛП с низким седативным эффектом и ингибиторов лейкотриеновых рецепторов для блокировки действия медиаторов, выработанных тучными клетками. Если это лечение не помогает, используется омализумаб. В случае неэффективности лечения омализумабом используются противовоспалительные и иммунномодулирующие ЛП. Некоторые ЛП, предназначенные для лечения БА и ринита, могут успешно использоваться для лечения крапивницы/ангионевротического отека, включая ингибиторы 5-липоксигеназы, антагонисты D2-рецепторов Pg и более сильнодействующие неседативные антигистаминные ЛП.
ЛП, снижающие способность тучных клеток к дегрануляции, например ингибиторы фосфодиэстеразы-4 и ингибиторы тирозинкиназы, также могут использоваться для лечения таких заболеваний. Несмотря на тот факт, что хроническая крапивница/ангионевротический отек не считается IgE-опосредованным заболеванием, применение омализумаба (анти-IgE) доказало свою эффективность. Это может быть вызвано неожиданными эффектами IgE на активацию тучных клеток. Такие данные могут оказать существенное влияние на лечение в будущем.
