Наследственный ангионевротический отек и связанные заболевания характеризуются рецидивирующими атаками ангионевротического отека, опосредованными вазоактивными пептидами, такими как брадикинин.
а) Эпидемиология. Наследственный ангионевротический отек поражает 1:50 000 человек. Это АуД-заболевание, поэтому поражает 50% потомства обоих полов. Часто имеется анамнез нескольких поколений с заболеванием, но происходят новые мутации, и отрицательный анамнез семьи не является редким.
Приобретенный ангионевротический отек встречается реже, поражает пожилых людей, часто страдающих от моноклональной гаммапатии или ЗНО, как, например, лимфома. Ангионевротический отек, ассоциированный с иАПФ, возникает у <1% пролеченных пациентов и может быть смертельным.
б) Патофизиология. Причинами наследственного ангионевротического отека и приобретенного ангионевротического отека являются низкие уровни или нарушенная работа регуляторного белка в плазме, ингибитора С1 (недостаточность C1-ингибитора), принимающего участие в контроле за путями активации системы комплемента, фибринолитического и кинин-генерирующего путей.
Из-за наличия одного нормального гена уровни С1-ингибитора обнаруживаются, но являются недостаточными для контроля за выработкой кининов. При активации фермента С1-эстеразы расщепляются два комплемента — С2 и С4. Без правильного ингибирования это приводит к низким уровням циркулирующих С4 и С2. Также С1-ингибитор является важным модулятором пути брадикинина, и сниженная функция С1-ингибитора приводит к повышенным уровням брадикинина.
Повышенная выработка брадикинина, а не медиаторов, из тучных клеток или активация комплемента приводят к синдрому капиллярной утечки и ангионевротическому отеку. Изменения в уровнях С4 и С2 хотя и не важны для патофизиологического механизма заболевания, являются важными с точки зрения диагностики.
При наследственном ангионевротическом отеке I типа (85% пациентов) С1-ингибитор отсутствует. При наследственном ангионевротическом отеке II типа (15%) белок С1-ингибитора производится, но не функционирует. При наследственном ангионевротическом отеке III типа (очень редком) С1-ингибитор присутствует и функционирует, но в производстве вазоактивных соединений присутствуют нарушения, которые еще не были обнаружены.
При приобретенном ангионевротическом отеке неизвестные факторы активируют С1 и нарушают активность С1-ингибитора в плазме или присутствуют АТл к С1-ингибитору, которые препятствуют его работе. Причиной ангионевротического отека, ассоциированного с иАПФ, является случайное ингибирование фермента, который инактивирует брадикинин; путь комплемента при этом не поражен.
Ангионевротический отек. Молодой человек с наследственным ангионевротическим отеком: А—обычный внешний вид; В — во время приступа
в) Клинические проявления. У детей с наследственным ангионевротическим отеком атаки могут возникнуть вскоре после рождения, но обычно они являются незначительными. Для большинства пациентов степень тяжести атак увеличивается в пубертатном периоде, с эпизодами отека, которые могут поражать любые внешние поверхности тела, включая гениталии. Слизистые оболочки также поражаются, и у пациентов может возникать угрожающий жизни отек нёбного язычка и задней стенки зева, что приводит к асфиксии.
Отек подслизистой ЖКТ может вызывать симптомы острого живота, что приводит к ненужной диагностической лапаротомии. Около половины пациентов заявляют о травме, в частности, связанной с локальным давлением, которое провоцирует атаку, и около половины отмечают повышенную частоту атак в моменты эмоционального стресса. У пациентов с приобретенным ангионевротическим отеком атаки клинически аналогичны возникающим у пациентов с наследственным ангионевротическим отеком.
У пациентов, принимающих иАПФ, ангионевротический отек может проявляться в виде сильного отека или как хронический кашель, который начинается через несколько дней или месяцев после начала приема иАПФ.
г) Диагностика. Лучшими тестами для подтверждения диагноза наследственного ангионевротического отека или приобретенного ангионевротического отека являются измерение уровней С1-ингибитора, функции С1-ингибитора и уровней С4, особенно во время приступов. Отличительными свойствами приобретенного ангионевротического отека являются проявления на более поздних этапах жизни и наличие ЗНО или парапротеинемии.
Однако помимо высоких уровней С2 и С4, у пациентов с приобретенным ангионевротическим отеком может присутствовать глубокое подавление в уровне С1, который обычно является нормальным при наследственном ангионевротическом отеке. У пациентов с ангионевротическим отеком, ассоциированным с иАПФ, проявление может возникнуть через несколько часов после начала лечения или через много месяцев и даже лет.
Ангионевротический отек, присутствующий при крапивнице/ангионевротическом отеке, отличается тем, что обычно он связан с зудящей уртикарной сыпью, лабораторные показатели остаются в норме, в анамнезе нет данных о приеме иАПФ, и он реагирует на антигистамины, стероиды и эпинефрин.
д) Лечение. Современное лечение наследственного ангионевротического отека в США включает профилактическое лечение и при необходимости лечение приступов, ориентированное на пациента.
1. Острые атаки наследственного ангионевротического отека. Концентрат С1-ингибитора очищенный из плазмы человека [ингибитор С1-эстеразы человека (Беринерт); в/в 20 ЕД/кг], рекомбинированный ингибитор С1-эстеразы человека очищенный из молока трансгенных (генетически модифицированных) кроликов (руконест; в/в 50 ЕД/кг), икатибант, антагонист рецептора 2 брадикинина [икатибант (Фиразир); п/к 30 мг] и экаллантид, ингибитор калликреина (калбитор; п/к 30 мг) утверждены FDA для лечения по необходимости острых атак наследственного ангионевротического отека.
Если такие ЛП недоступны, лечение ангионевротического отека ДП должно включать рацемический эпинефрин (1:1000), доставляемый в ДП путем небулизации и через в/м-инъекции (0,2-0,3 мл 1:1000 с интервалами 20-30 мин). Добавление антигистаминного ЛП для получения седативного эффекта может быть полезным. Врачи должны быть готовы к проведению назотрахеальной интубации, предпочтительно в операционной, в условиях, при которых в случае необходимости может быть проведена трахеостомия.
Острые атаки могут быть прекращены с помощью введения 2 ЕД свежезамороженной плазмы для восполнения недостающих С1-ингибиторов; но в редких случаях у пациентов могут усиливаться отеки, что, предположительно, указывает на повышенную доступность субстратов для выработки кининов.
Поэтому, хотя свежезамороженная плазма может быть полезной в лечении не угрожающих жизни острых приступов, для угрожающего жизни отека гортани использование свежезамороженной плазмы не рекомендуется.
2. Долгосрочное лечение наследственного ангионевротического отека. Для долгосрочного лечения утверждено использование концентрата С1-ингибитора (цинриз; в/в 1000 ЕД каждые 3-4 дня). Для многих пациентов с достаточно легким течением заболевания и нечастыми атаками лечение проводится по необходимости с применением С1-ингибиторов икатибанта или экаллантида. Щадящие андрогены, такие как даназол (50-200 мг до 2 р/сут), увеличивают выработку С1-ингибитора и приводят к отмеченному уменьшению интенсивности симптомов у пациентов с наследственным ангионевротическим отеком.
Маскулинизирующие побочные эффекты обычно имеют легкую форму, но могут вызывать проблемы. В двойном слепом плацебо-РКИ профилактическое введение андрогенов, концентрата С1-ингибитора или ингибитора С1-эстеразы показало существенное снижение количества острых приступов. Использование андрогенов абсолютно противопоказано при беременности.
3. Профилактика. Пациенты должны пройти профилактическое лечение перед проведением стоматологических или других процедур, при которых происходит травмирование тканей. После лечения с применением щадящих андрогенов, антифибринолитических веществ, свежезамороженной плазмы (в/в 2 ЕД) или концентрата С1-ингибитора (п/к 500 ЕД) у пациентов отмечается меньшее количество атак. Ингибиторы калликреина плазмы могут быть эффективными при профилактике наследственного ангионевротического отека.
В ходе проведения небольшого двойного слепого плацебо-контролируемого исследования ланаделумаб, моноклональный ингибитор калликреина плазмы, вводился пациентам с наследственным ангионевротическим отеком с помощью двух п/к-инъекций с разницей в 14 дней с общей дозировкой 30, 100, 300 или 400 мг, и полученные результаты сравнивались с результатами инъекций плацебо. При дозировке ланаделумаба 300 и 400 мг было отмечено сниженное расщепление кининогена с высокой молекулярной массой в плазме, а также снижение частоты приступов.
Ингибитор калликреина плазмы внутрь 1 р/сут давался пациентам с наследственным ангионевротическим отеком с увеличением дозировки или как плацебо; при дозировке 125 мг и выше он снижает частоту атак ангионевротического отека в течение 28-дневного периода.
Аналогичным образом ингибитор С1 при п/к-введении показал свою эффективность в качестве профилактического ЛП при наследственном ангионевротическом отеке. В проспективном двойном слепом плацебо-РКИ нанофильтрованный р-р ингибитора С1 или плацебо самостоятельно вводился п/к 2 р/нед перекрестным способом, который включал два 16-недельных периода лечения. При профилактическом использовании ингибитора 01 у пациентов существенно снижена частота острых приступов.
4. Лечение приобретенного ангионевротического отека. Лечение приобретенного ангионевротического отека аналогично лечению наследственного ангионевротического отека, но для точного лечения требуется уменьшение интенсивности симптомов лежащего в основе заболевания.
5. Ангионевротический отек, ассоциированный с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента. Лечение ангионевротического отека, ассоциированного с иАПФ, включает применение антигистаминных ЛП, эпинефрина или обоих ЛП в соответствующих случаях и прекращение приема иАПФ. В ходе проведения РКИ икатибанта при п/к-введении селективного антагониста рецептора брадикинина В2 отек у пациентов с ангионевротическим отеком, вызванным иАПФ, проходил намного быстрее, чем при комбинированной терапии с применением ГКС и антигистаминного ЛП.
Прямой ингибитор ренина алискирен также связан с существенным риском развития ангионевротического отека. В редких случаях при переходе с иАПФ на блокатор рецептора ангиотензина у пациентов продолжается эпизодический ангионевротический отек. Скорее всего, у таких пациентов идиопатический ангионевротический отек или ангионевротический отек, устойчивый к иАПФ, а не ангионевротический отек, вызванный блокатором рецептора ангиотензина.
е) Прогноз. Долгосрочная перспектива для пациентов с наследственным ангионевротическим отеком в большой степени зависит от фенотипа заболевания (частота гортанных атак), способности пациента переносить щадящие андрогены и возможности пациента получать концентрат С1-ингибитора, икатибант или экаллантид. Повторное использование таких ЛП для рецидивирующих острых эпизодов считается безопасным и эффективным. Для большинства пациентов предполагаемая продолжительность жизни должна быть нормальной.
Приобретенный ангионевротический отек обычно проходит при лечении основного заболевания, но окончательный прогноз зависит от характера этого заболевания. Ангионевротический отек, связанный с применением иАПФ, может быть летальным, но обычно проходит после отмены ЛП.
ж) Перспективы. За последние несколько лет достигнут существенный прогресс в доступности ЛП для лечения наследственного ангионевротического отека. В ближайшем будущем основное внимание будет уделено адаптации терапии для конкретных пациентов и контролю затрат на лечение.
