а) Этиология. HCV — член семейства Flaviviridae, рода Hepacivirus. Геном — одноцепочечная положительная цепь РНК, имеющая одну рамку считывания, за 5’-концом в геноме которого следуют гены, кодирующие белки нуклеокапсида, внешней оболочки, пептидов, играющих роль в репликации вируса. Геном содержится в белковом капсиде или ядре, которое само окружено липидной двухслойной оболочкой. В эту оболочку встроены два вирусных гликопротеина, опосредующих проникновение вируса в клетки-мишени.
б) Эпидемиология. Вирусный гепатит С присутствует на всех континентах, и, по некоторым оценкам, 71 млн человек хронически им инфицирован. В промышленно развитых странах заболеваемость HCV значительно ↓ благодаря скрининговым обследованиям и мерам по профилактике вирусных инфекций у людей, употребляющих инъекционные наркотические вещества. Но, по данным CDC, в США ежегодно регистрируется 17 000 новых случаев острого гепатита С, в основном у в/в наркоманов. Во Франции ежегодно регистрируется 2500 новых инфекций.
Заболеваемость и распространенность HCV выше в развивающихся регионах мира, где основной путь заражения HCV — небезопасные терапевтические или хирургические процедуры; только 50% продуктов крови в этих странах проходят скрининг на АТл к HCV, и 40% всех инъекций делаются с использованием повторно используемого оборудования. По оценкам, 9%-ная распространенность заболевания в Египте — самая высокая в мире из-за небезопасных инъекционных кампаний для лечения шизосомоза в 1950-1960-х гг. и последующей передачи инфекции от человека к человеку.
Хотя заболеваемость острым гепатитом С в Египте за последние 15 лет ↓, до 10% случаев острого гепатита по-прежнему вызываются HCV.
HCV передается почти исключительно через инфицированную кровь. Профилактический скрининг с помощью высокочувствительных иммуноферментных анализов и в последнее время тестирование на нуклеиновые кислоты практически исключили риск посттрансфузионной заболеваемости HCV (теоретический риск: 1:2 млн трансфузий в США, 1:8 млн трансфузий во Франции). В результате основной путь передачи HCV в промышленно развитых странах в настоящее время — инъекции наркотических веществ, на которые приходится 60-80% новых случаев заболевания. Заболеваемость HCV у людей, употребляющих инъекционные наркотические вещества, достигает 39:100 человеко-лет.
Внутрибольничная передача инфекции при использовании ненадлежащим образом обработанных материалов или загрязненных рук/перчаток медработников — причина значительного числа новых случаев инфекции во всем мире. HCV также может передаваться при нанесении татуировок, пирсинга или проведении иглоукалывания, если не соблюдаются стандартные меры предосторожности. Хотя HCV может быть приобретен после воздействия стоматологического оборудования, риск заражения низок (<1%), медработники имеют незначительно более высокую распространенность HCV, чем население в целом.
HCV может передаваться членам семьи, которые пользуются общими инструментами, такими как ножницы, бритвы и расчески. Передача инфекции половым путем не совсем типична, но вспышки острого гепатита были зарегистрированы в сообществах мужчин, имеющих секс с мужчинами. Риск передачи HCV от матери ребенку составляет <5% и, как правило, связан с воздействием крови матери в перинатальном периоде. Кесарево сечение не рекомендуется, а грудное вскармливание не противопоказано. Факторы, возможно, связанные с высокой частотой передачи инфекции, включают уровень виремии и в/в-употребление наркотических веществ матерью.
В 10-30% случаев очевидный фактор риска инфицирования HCV не идентифицируется, что позволяет предположить другие потенциальные источники внебольничного гепатита С.
в) Патофизиология. Проникновение HCV в клетки опосредуется несколькими рецепторными молекулами, включая гликозаминогликаны, CD81, скавенджер-рецептор В1, клаудин-1 и окклюдин. За входом следует слияние. Попадая в цитоплазму, свободные геномные РНК в качестве информационной РНК синтезируют полипротеин. Посттрансляционная обработка полипротеина HCV приводит к образованию 10 белков, включая 3 структурных белка (основной белок и два гликопротеина оболочки) и 7 неструктурных белков.
Репликация HCV происходит в репликационном комплексе (или «мембранной сети»), который связывает вирусные белки, клеточные компоненты и зарождающиеся нити РНК. Он катализируется РНК-зависимой РНК-полимеразой. Образование вирусных частиц инициируется взаимодействием основного белка с геномной РНК.
Филогенетический анализ штаммов HCV, выделенных в различных регионах мира, выявил восемь основных генотипов HCV, обозначенных от 1 до 8 (причем генотипы от 1 до 6 наиболее распространены во всем мире). Эти типы HCV включают большое количество подтипов, идентифицируемых строчными буквами (1а, 1в и т.д.). Нуклеотидные последовательности генотипов различаются на 31-34%, а аминокислотные последовательности — на ~30%; напротив, нуклеотидные последовательности подтипов различаются на 20-23% с заметными различиями в отдельных областях генома.
Высокая распространенность и разнообразие штаммов HCV генотипов 3 и 6 в Азии и генотипов 1, 2, 4 и 5 в Африке свидетельствуют о том, что эти типы и подтипы возникли и диверсифицировались в этих регионах. В промышленно развитых странах небольшое число генотипов HCV, включая 1а, 1b, 2а, 2b, 2с, За и 4а, были интродуцированы и быстро распространились среди подвергшихся воздействию популяций. Подтипы 1а и 1в преобладают во всем мире. Наиболее распространенные генотипы в США — 1а и 1b (75%), 2а и 2b (15%) и 3а (7%).
Генотип 3а более распространен в Западной Европе, где на его долю приходится до 35% случаев, особенно среди людей, употребляющих инъекционные наркотические вещества. Генотип 4 широко распространен на Ближнем Востоке и в Африке. Его частота и распространенность ↑ среди людей, употребляющих инъекционные наркотические вещества в промышленно развитых странах. Генотип 5 редко встречается за пределами Южной Африки, а генотип 6 редко встречается за пределами Юго-Восточной Азии. Генотип 7 был идентифицирован в Центральной Африке, а генотип 8 — в Пенджабе, Индия.
Инфекции с различными генотипами не различаются по клиническим проявлениям, прогрессированию или тяжести заболевания, хотя генотип 3 может быть связан с более неблагоприятными исходами.
г) Клинические проявления. РНК HCV обнаруживается в сыворотке крови через 3-7 дней после воздействия. Уровень РНК HCV быстро ↑ в течение первых недель, за которыми следует Т уровней сывороточных аминотрансфераз через 2-8 нед после воздействия. АТл против HCV возникают поздно и могут отсутствовать при появлении симптомов и ↑ уровня сывороточных аминотрансфераз.
После инкубационного периода (15-120 дней) острый гепатит С обычно остается бессимптомным и не диагностируется. Могут присутствовать неспецифические симптомы, такие как усталость, низкая ТТ, миалгии, тошнота, рвота или зуд. Желтуха возникает только у 20-30% пациентов, обычно через 2-12 нед после заражения. Уровень аминотрансферазы в сыворотке крови обычно в 10 раз превышает верхнюю границу нормы в острой стадии, даже при отсутствии симптомов. Сообщалось о фульминантном гепатите С, но, по-видимому, он исключается при отсутствии другого хронического основного заболевания печени.
д) Диагностика. При подозрении на острый гепатит С пациенты должны быть протестированы как на АТл к HCV методом ИФА, так и на РНК HCV с помощью чувствительного метода (то есть анализа РНК HCV с нижним пределом обнаружения <50 МЕ/мл). В зависимости от наличия или отсутствия того или иного маркера можно наблюдать четыре профиля маркеров (табл. 5). Наличие РНК HCV в отсутствие HCV АТл указывает на острую инфекцию HCV, которая будет подтверждена сероконверсией (то есть появлением HCV АТл) через несколько дней или недель.
Остро инфицированные пациенты могут иметь как РНК HCV, так и АТл к HCV на момент постановки диагноза; в этом случае трудно отличить острый гепатит С от обострения хронического гепатита С или острого гепатита другой причины у пациента с хроническим гепатитом С.
Острый гепатит С очень маловероятен, если отсутствуют как АТл к HCV, так и РНК HCV или если АТл к HCV присутствуют без РНК HCV (рис. 1). Но пациенты последней группы должны быть повторно протестированы через несколько недель, поскольку РНК HCV может быть временно не обнаружена из-за преходящего частичного контроля репликации вируса до того, как инфекция станет хронической (рис. 2). Помимо таких случаев, наличие HCV АТл в отсутствие РНК HCV обычно наблюдается у пациентов, выздоровевших после перенесенного в прошлом вирусного гепатита С. Тем не менее эту картину нельзя отличить от ложноположительного результата ИФА, точная распространенность которого неизвестна.
Рисунок 1. Динамика маркеров вируса гепатита С при остром саморазрешающемся гепатите С. ВГН — верхняя граница нормы
Рисунок 2. Динамика маркеров вируса гепатита С при остром гепатите С со склонностью к хронизации
е) Лечение. Лечение острого гепатита С нужно рассматривать не только потому, что оно предотвращает хроническую инфекцию, которая может привести к серьезным клиническим последствиям, но и потому, что виремия HCV связана с риском передачи вируса гепатита С другим лицам, особенно в группах высокого риска. Хотя от 20 до 50% пациентов спонтанно выздоравливают без лечения, немедленное начало лечения экономически эффективно, поскольку оно обеспечивает более высокие показатели вирусного клиренса. Это обусловлено тем, что бессимптомные пациенты, как правило, менее привержены тщательному наблюдению, необходимому для наблюдения за ними для учреждения надлежащим образом рассчитанной отсроченной терапии.
Пациенты с острым гепатитом С должны получать пероральную комбинацию противовирусных ЛП прямого действия в течение 8 нед. Варианты включают фиксированные дозы: [софосбувир (400 мг) + ледипасвир (90 мг) 1 р/сут] для генотипов 1, 4, 5 и 6; [омбитасвир (12,5 мг) 2 таб утром + ритонавир (50 мг) + паритапревир (75 мг) + дасабувир (250 мг 2 р/сут)] для генотипа 1b; [гразопревир (100 мг) + элбасвир (50 мг) 1 р/сут] для генотипов 1b и 4; [софосбувир (400 мг) и велпатасвир (100 мг) 1 р/сут] для всех генотипов; [глекапревира (100 мг) и пибрентасвира (40 мг) 3 таб утром] для всех генотипов.
Излечение от HCV нужно оценивать по исчезновению РНК вируса гепатита С из сыворотки или плазмы через 12 и 24 нед после лечения, поскольку сообщалось о поздних рецидивах. Изучаются более короткие сроки лечения.
После случайного контакта с иглой от зараженного вирусом гепатита С не рекомендуется ни lg, ни постэкспозиционная профилактика. Пациенты должны находиться под наблюдением с помощью тестирования уровня РНК HCV и аминотрансфераз в исходном состоянии, на 2-й неделе, а также через 4 и 6 мес после воздействия. Пациенты с документированной инфекцией должны лечиться так, как описано ранее.
ж) Профилактика. Профилактика передачи HCV основана на стандартных мерах предосторожности: скрининг крови и продуктов крови, применение стандартных терапевтических и хирургических гигиенических процедур, безопасное использование шприцев. Важное значение имеют программы просвещения относительно рисков употребления наркотических веществ (включая интраназальный кокаин) и риска передачи инфекции от общего инъекционного оборудования. Эти вмешательства в сочетании с эффективным лечением хронического гепатита потенциально могут устранить острый гепатит С в будущем.
Вакцины против HCV нет.
з) Прогноз. У 50-80% пациентов развивается хроническая инфекция. Спонтанное выздоровление происходит чаще, если инфекция приобретена при рождении (50%) и если острый гепатит протекает с клиническими симптомами. Неясно, влияет ли генотип на скорость восстановления. Другие факторы, связанные с лучшими показателями спонтанного выздоровления, включают женский пол, раннее ↓ уровня РНК HCV и высокий уровень аминотрансфераз или билирубина. Пациенты, которые спонтанно выздоравливают, могут сохранять обнаруживаемые HCV АТл в течение многих лет или десятилетий, но они не защищены от реинфекции HCV.
