а) Этиология. HBV — член семейства Hepadnaviridae, рода Hepadnavirus. Инфекционный вирион, именуемый также «частица датчанина», имеет диаметр 42-47 нм. В его состав входят липопротеиновая оболочка и нуклеокапсид, который содержит двухцепочечную кольцевую молекулу ДНК (одна цепь которой длиннее второй) и HBV-полимеразу. Геном HBV — самый маленький из известных геномов вируса человека, содержащий всего 3000 нуклеотидов.
б) Эпидемиология. 2 млрд человек во всем мире контактировали с HBV, 250 млн человек имеют хроническую инфекцию. В США 0,5% населения страдают от хронического заболевания. Вирионы HBV вырабатываются и циркулируют в больших количествах у HBV-инфицированных людей, что делает их опасными в эпидемиологическом отношении.
Четыре основных пути передачи инфекции:
1) передача половым путем, которая является основным путем в промышленно развитых районах;
2) перинатальная передача инфекции от матери к ребенку, которая связана с очень высоким (>90%) уровнем хронической инфекции и является основной причиной передачи HBV в Азии;
3) горизонтальная передача через контаминированные предметы обихода, что часто встречается в странах Африки;
4) а также вследствие нарушения целостности кожных покровов и слизистых оболочек через медицинский инструментарий или при употреблении инъекционных наркотических веществ.
В промышленно развитых странах к группам высокого риска заражения HBV относятся лица, родившиеся в районах, где HBV эндемичен, включая иммигрантов и приемных детей; лица, которые не были вакцинированы в младенчестве и чьи родители родились в регионах, где вирус эндемичен; лица, проживающие с HBsAg-позитивными людьми; лица, которые когда-либо использовали инъекционные наркотические вещества; лица с несколькими половыми партнерами или имеющие в анамнезе ИППП; мужчины, имеющие половые контакты с мужчинами; заключенные исправительных учреждений; пациенты, инфицированные HCV или ВИЧ; пациенты, проходящие диализ; реципиенты крови или продуктов крови до 1987 г.; а также работники ЗО.
в) Патофизиология. В геноме HBV идентифицированы 4 гена, которые кодируют ряд структурных и неструктурных вирусных белков. Ген pre-S/S кодирует три поверхностных белка — малый (S), средний (М) и большой (L), которые экспрессируют HBsAg. Ген pre-С/С кодирует основной белок, который экспрессирует основной HBsAg и белок гепатита В — е (НВе), секретируемый неструктурный белок, который не входит в состав вириона и прямо коррелирует с активностью вирусной репликации.
Ген Р кодирует РНК-зависимую ДНК-полимеразу, полифункциональность которой позволяет ей выполнять роль ДНК-полимеразы, обратной транскриптазы и РНКазы. Наконец, ген X кодирует белок X, который является трансактиватором, участвующим в репликации HBV и обладающим онкогенными свойствами. Кровь инфицированных пациентов содержит не только инфекционные вирусы, но и большое количество пустых, неинфекционных оболочек HBV.
Сложный жизненный цикл HBV включает в себя несколько этапов: фиксацию к котранспортирующему полипептиду таурохолату натрия, который является основной молекулой рецептора HBV на поверхности гепатоцитов; интернализацию; слияние и высвобождение нуклеокапсида, содержащего ДНК-геном HBV и связанную с ним молекулу полимеразы HBV в цитоплазме клетки; транспорт в ядро, где происходит высвобождение молекулы ДНК-генома; трансформацию вирусного генома вирусной полимеразой в ковалентно замкнутую кольцевую ДНК, являющуюся эписомальной формой, ответственной за персистенцию генома HBV в ядре инфицированных гепатоцитов; генерацию информационных РНК и синтез вирусных белков; синтез новых нитей ДНК на матрице РНК-прегенома; деградацию прегеномной РНК РНКазой; синтез комплементарной нити ДНК в новообразованных нуклеокапсидах и, наконец, почкование в эндоплазматическом ретикулуме, созревание и высвобождение новообразованных вирионов.
Десять генотипов HBV (от А до J), которые отличаются на ~8% от их геномной нуклеотидной последовательности, имеют различное географическое распределение и могут быть связаны с различными клиническими исходами. Генотип А преобладает в Северной и Западной Европе, тогда как генотип D наиболее распространен в Средиземноморье и Восточной Европе.
В неазиатских популяциях США генотип А преобладает у мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами, тогда как генотип D наиболее часто встречается у потребителей в/в наркотических веществ. В Азии и у азиатских иммигрантов, живущих в промышленно развитых странах, преобладают генотипы В и С. Генотип С был связан с более высокой частотой тяжелых заболеваний печени и гепатоцеллюлярной карциномой по сравнению с генотипом В в Азии, возможно, потому что этот генотип распространился раньше, чем другие.
г) Клинические проявления. Как правило, инкубационный период — 30-150 дней. Желтуха регистрируется у 1/3 взрослых пациентов с острым гепатитом В, но у большинства из них точной причины ее возникновения не выявлено. Среди симптоматических больных (табл. 2) манифест заболевания клинически схож с таковыми при других причинах острого вирусного гепатита.
д) Диагностика. Для диагностики острого гепатита В используются 4 маркера: HBsAg, суммарные НВсАb (АТл), НВс IgM и НВсАb (табл. 4). Острый гепатит В характеризуется одновременным присутствием как HBsAg, так и НВс IgM (рис. ниже). В фазе реконвалесценции HBsAg не определяются, НВсАb определяются; НВс IgM исчезают в периоде реконвалесценции. Выздоровление характеризуется появлением НВсАb. Наличие как общих НВс АТл, так и НВсАb характеризует выздоровление от острого гепатита В.
Динамика маркеров вируса гепатита В при остром само-разрешающемся гепатите В
НВс IgG остается на высоком уровне в течение всей жизни пациента, в то время как титры НВсАЬ могут колебаться и иногда не обнаруживаются через несколько лет. Количественная оценка HBsAg может быть полезна во время течения острого гепатита В, поскольку если уровень HBsAg быстро не ↓, пациент подвергается риску развития хронического гепатита. У пациентов, у которых определяются HBV-DNA или HBeAg через 6 нед после появления симптомов, скорее всего, разовьется хроническая инфекция.
е) Лечение. Острый вирусный гепатит В обычно не требует противовирусной терапии, и большинство пациентов спонтанно избавляются от инфекции. В целом противовирусная терапия не ↓ смертность в течение 1 года. Но противовирусная терапия нуклеозидом или нуклеотидным аналогом [в настоящее время энтекавир (0,5 мг/сут) или тенофовир (Тенофовира дизопроксил фумарат, 245 мг/сут, или тенофовира алафенамид, 25 мг/сут) до регресса признаков тяжести] рекомендуется пациентам с тяжелым острым гепатитом В, характеризующимся коагулопатией, стойкими симптомами или выраженной желтухой в течение >4 нед, чтобы предотвратить прогрессирование острой печеночной недостаточности и избежать последующей трансплантации печени или смерти. РФ. В качестве ЛП выбора указан также телбивудин 600 мг 1 р/сут*.
P.S. * КР «Острый гепатит В у взрослых». Национальное научное общество инфекционистов. Одобрены МЗ РФ, 2021. Лечение начинают до появления признаков острой печеночной недостаточности. Противовирусная терапия не приводит к хронизации процесса.
ж) Профилактика. Пациент, знающий о своем заболевании, должен предупредить о нем окружающих, близких его людей, чтобы избежать передачи инфекции. Это достигается путем обеспечения вакцинации сексуальных партнеров, а также членов семьи; использования барьерной защиты во время полового акта; отказа от совместного использования таких инструментов, как зубные щетки, бритвы и расчески; отказа от донорства крови, органов или спермы.
Профилактика HBV основана на вакцинации. Во многих странах были начаты универсальные программы вакцинации младенцев. Лица высокого риска (например, медработники, пациенты, находящиеся на диализе, члены семей и половые партнеры носителей HBV, беременные женщины и мужчины, имеющие половые контакты с мужчинами) должны пройти скрининг на HBV с помощью тестирования HBsAg и HBsAb, серонегативные лица должны быть вакцинированы.
Вакцинация состоит из введения рекомбинантного HBsAg в 3 инъекции в 0, 1 и 6-й месяц взрослым. Более низкая доза назначается в одно и то же время новорожденным, детям и подросткам. Взрослым, находящимся на диализе, требуется четыре инъекции в 0, 1, 2 и 6-й месяц. Вакцинация HBV вызывает мощный нейтрализующий ответ, характеризующийся наличием изолированных НВсАb в высоких титрах. Титр >10 МЕ/л считается защитным. Вакцинация, как правило, переносится хорошо.
Умеренные местные кожные реакции в месте инъекции в течение 1-3 дней, а также легкое общее недомогание допустимы. Повсеместное поствакцинальное тестирование на НВсАb не рекомендуется выполнять рутинно всем вакцинируемым. Но лица, которые остаются в группе риска заражения HBV, такие как новорожденные от HBsAg-положительных матерей, медработники, пациенты, находящиеся на диализе, и сексуальные партнеры носителей HBV, должны пройти тестирование для определения их реакции на вакцинацию.
От 3 до 10% вакцинированных людей не реагируют на вакцинацию достаточным образом, в эту категорию в особенности входят курильщики, пациенты с ожирением и пожилые люди. Пациенты, у которых не выработалось должного иммунного ответа, должны пройти еще один полный курс вакцинации, часто с увеличенной дозой. Другие варианты включают в/к применение и совместное введение иммуномодуляторов и цитокинов. От 1/3 до 2/3 вакцинированных людей теряют свои НВсАb через 10-15 лет. Неясно, находятся ли эти лица по-прежнему под должной защитой. Так, лица из группы риска должны получить бустерную иммунизацию, если АТл против HBs были значительно снижены.
Если неиммунные лица или вакцинированные лица с титром HBsAb <10 МЕ/л контактируют с материалами, зараженными HBV (например, иглами), или вступают в половой контакт с инфицированным HBV человеком, рекомендуется активно-пассивная иммунизация (то есть инфузия Ig гепатита В) плюс активная иммунизация (вакцинация) в течение 48 ч после воздействия. Только вакцинации достаточно у лиц с титром HBsAb от 10 до 100 МЕ/л, никаких действий не требуется, если титр HBsAb превышает 100 МЕ/л.
Тенофовира дизопроксил фумарат (внутрь 245 мг/сут с 24-й по 28-ю неделю беременности до 12 нед после родов) может существенно ↓ передачу HBV от матери к ребенку у матерей с высокой вирусной нагрузкой (>200 000 МЕ/мл) или высоким уровнем HBsAg (>10 000 МЕ/мл). Но такая терапия может не потребоваться при условии, если ребенку гарантированно будет введен Ig HBV при рождении, а также вакцина HBV при рождении и в 1, 2, 4 и 6-й месяц.
Младенцы, рожденные от HBsAg-положительных матерей, должны получать Ig гепатита В и быть вакцинированы в течение 12 ч после рождения; такие меры ↓ частоту вертикальной передачи HBV с 95 до <5%. При проведении активно-пассивной иммунизации кесарево сечение не требуется. Матери привитых младенцев могут кормить их грудью, грудное вскармливание не противопоказано при лечении тенофовиром.
з) Прогноз. Фульминантный гепатит встречается чаще при остром вирусном гепатите В, чем при других типах острого вирусного гепатита, составляя ~0,1%. Факторы, связанные с неблагоприятными исходами острого гепатита В, включают пожилой возраст, женский пол и, вероятно, некоторые штаммы вируса. Вопрос о том, связано ли заражение мутантным штаммом с развитием более тяжелого или фульминантного заболевания, все еще обсуждается.
Среди пациентов, инфицированных при рождении, частота спонтанного выздоровления после острого гепатита В составляет <5%, в то время как инфекция у взрослых людей спонтанно разрешается в 95-99% случаев. Спонтанное разрешение дает пожизненный иммунитет, который обычно характеризуется наличием как HBsAb, так и НВсАb. HBsAb могут не обнаруживаться через несколько лет после разрешения, но пациенты быстро вырабатывают защитные АТл, если они повторно подвергаются воздействию HBV.
