1. Хирургическое вмешательство. Хирургическое вмешательство играет основную роль в лечении пациентов с НМРЛ стадий I и II, а также некоторых пациентов с НМРЛ стадии III. Однако ~40% пациентов с раком легкого на ранней стадии не являются кандидатами на хирургическое вмешательство из-за ограничивающих сопутствующих заболеваний.
Как правило, основные параметры, которые свидетельствуют о невозможности хирургического вмешательства, включают функцию легкого с исходным ОФВ1 <40%, прогнозируемым послеоперационным ОФВ1 <30% и сильно ограниченной диффузионной способностью. Такие пациенты считаются неоперабельными с медицинской точки зрения, несмотря на то, что у них имеется локализованное заболевание, и в их случае следует оценить необходимость проведения SBRT, которая описана далее.
Первым шагом в лечении локализованного рака легкого является стадирование ЛУ средостения. В случае периферических опухолей, которые не связаны с аденопатией средостения и при которых не наблюдается накопления 18F-фтордезоксиглюкозы в ЛУ, многие хирурги считают целесообразным выполнение хирургической резекции и забор образцов средостенных ЛУ во время данной процедуры.
Тем не менее у пациентов с ЛУ, выявленными по результатам ПЭТ, настоятельно рекомендован забор образцов перед операцией. Частота ложноположительных результатов ПЭТ средостения у пациентов с локализованным раком легкого - 20%. Вероятность поражения ЛУ у пациентов с отрицательным результатом ПЭТ - ~5-15%.
Лобэктомия представляет собой стандартную хирургическую процедуру, рекомендованную пациентам с локализованным раком легкого. При невозможности реализации анатомической резекции с помощью лобэктомии может потребоваться билобэктомия или пневмонэктомия. Бронхопластическая «манжетная» резекция представляет собой процедуру по удалению опухоли вместе с бронхом и анастомозом оставшихся концов бронхиального дерева.
Хирургическую резекцию можно выполнить путем проведения открытой торакотомии или видеоассистированного торакоскопического хирургического вмешательства. Видеоторакоскопия получает все более широкое применение в силу того, что данная процедура сопряжена с более низким числом осложнений, более быстрым восстановлением после хирургического вмешательства и лучшей способностью проводить послеоперационную системную терапию.
Возможность достижения R0-резекции имеет решающее значение, и не следует назначать пациенту хирургическое вмешательство, если результаты предоперационного обследования свидетельствуют о невозможности выполнения резекции в данном объеме. Пациентам с положительным хирургическим краем следует назначить повторную резекцию, когда это возможно. В противном случае следует назначить пациенту послеоперационную лучевую терапию. Роботизированная резекция легкого, в том числе роботизированная лобэктомия и пневмонэктомия, получила определенное распространение, но не такое, как подходы с применением видеоторакоскопии.
Субдолевые резекции не рекомендованы в силу того, что они сопряжены с более высоким риском местного рецидива. Исключением из этого правила являются пациенты с периферическими опухолями размером <2 см, для которых в рамках исследований были получены отличные результаты. В настоящее время проводится исследование, направленное на сравнение субдолевой резекции со стандартной лобэктомией, и, вероятно, оно позволит получить окончательные ответы на этот важный вопрос.
РКИ по сравнению диссекции средостенных ЛУ и забора образцов ЛУ продемонстрировало сопоставимые результаты для пациентов с НМРЛ. В рамках другого исследования выполняли сравнение субдолевой резекции и последующего проведения брахитерапии с размещением источника 125I в ложе опухоли с изолированным хирургическим вмешательством у пациентов, не являющихся кандидатами на стандартную лобэктомию. Не наблюдали какой-либо статистической разницы в общей выживаемости между двумя группами, поэтому метод брахитерапии не включен в КР.
При опухолях, поражающих верхнюю борозду, лечение осуществляют посредством предоперационной XT и лучевой терапии для повышения резектабельности опухоли и достижения ее местного и отдаленного контроля. Решение относительно хирургического вмешательства по поводу этих опухолей, которые представляют сложность в силу их анатомической локализации, зависит от степени местной инвазии, поражения плечевого сплетения и средостенных ЛУ.
Роль хирургического вмешательства в рамках лечения НМРЛ стадии III с поражением ЛУ средостения до сих пор остается спорной. Одно только хирургическое вмешательство сопряжено с неудовлетворительными исходами. Результаты РКИ свидетельствуют о том, что показатели выживаемости среди пациентов с N2-положительным заболеванием, которым были проведены XT и лучевая терапия с последующим хирургическим вмешательством, не были статистически значимо лучше по сравнению с пациентами, которым были проведены только XT и лучевая терапия.
Также в первой группе пациентов наблюдали неприемлемо высокий уровень (~30%) летальных исходов после хирургического вмешательства. Таким образом, пациентам с заболеванием, сопровождающимся множественным поражением ЛУ типа N2 или обширным поражением ЛУ хирургическая резекция не рекомендована. Положительные результаты после индукционной терапии в области ЛУ средостения выступают в качестве наиболее важного предиктора пользы хирургической резекции, и если после индукционной терапии планируется хирургическое вмешательство, необходимо повторное стадирование состояния ЛУ средостения.
Целесообразность хирургического вмешательства можно рассмотреть в определенных ситуациях у пациентов с олигометастатическим заболеванием. Хирургическая резекция первичной опухоли и одиночного метастаза в ГМ сопряжена с показателем 5-летней выживаемости около 20%. Также имеются ограниченные данные относительно олигометастатического поражения надпочечников, но аналогичные подходы при единичных метастазах в других отдаленных локализациях не рекомендованы. Данный подход также не рекомендован пациентам с поражением ЛУ средостения.
2. Лучевая терапия. Лучевая терапия представляет собой необходимую составляющую комплексной терапии НМРЛ. Она играет важную роль в лечебной терапии заболевания стадии III и паллиативной терапии заболевания стадии IV, а также она была успешно протестирована для применения в рамках лечения пациентов с неоперабельным заболеванием стадии I. Значительные улучшения в способах применения лучевой терапии, достигнутые за последние два десятилетия, позволяют использовать меньший размер поля излучения, уменьшая воздействие излучения на здоровые ткани и способствуя более эффективному лечению опухоли. Методы респираторного стробирования позволяют проводить лучевую терапию опухоли независимо от фазы дыхания.
Процедура SBRT представляет собой доставку высоких доз облучения к ограниченному объему опухоли после стереотаксической локализации. Применение SBRT или стереотаксической абляционной лучевой терапии при неоперабельном НМРЛ I стадии демонстрирует многообещающие результаты, и данные процедуры потенциально могут быть альтернативой (по сравнению с лобэктомией) даже у пациентов с операбельным заболеванием стадии I.
б) Немелкоклеточный рак легкого стадий I и II. SBRT стала эффективным методом лечения у пациентов с опухолями Т1 и Т2, у которых отсутствует поражение ЛУ но которые с медицинской точки зрения не являются кандидатами на хирургическое вмешательство в силу наличия сопутствующего заболевания. В рамках одного исследования выполнение SBRT в объеме >3-5 фракций способствовало локальному контролю 90%, что побудило к исследованиям применения SBRT у пациентов, которые с медицинской точки являются кандидатами на хирургическое вмешательство, а также эффективности сочетания данной процедуры с системной терапией в рамках лечения НМРЛ ранней стадии.
SBRT демонстрирует статистически значимую эффективность в рамках лечения периферических опухолей; в настоящее время продолжаются исследования, направленные на изучение применения данной процедуры в рамках лечения опухолей, локализованных в центральной части.
Лучевая терапия показана пациентам с положительным хирургическим краем после хирургического вмешательства в целях лечения НМРЛ ранней стадии, но не пациентам с отрицательным хирургическим краем. Результаты метаанализа свидетельствуют о неблагоприятном эффекте процедуры в рамках лечения пациентов, получавших послеоперационную лучевую терапию, особенно для пациентов с заболеваниями стадий N0 и N1. У пациентов с поражением ЛУ средостения (или заболеванием стадии N2) наблюдали благоприятные показатели выживаемости при назначении лучевой терапии.
Аналогичные результаты также получили по результатам анализа Регистров по наблюдению, эпидемиологии и конечным результатам Национального института рака США (The U.S. National Cancer Institute Survey, Epidemiology and End Results, SEER). В настоящее время в Европе проводится проспективное исследование, направленное на сравнение послеоперационной лучевой терапии с наблюдением у пациентов с ЗНО стадии N2, которые были удалены посредством хирургического вмешательства.
в) Немелкоклеточный рак легкого стадии III. В то время как хирургическое вмешательство является целесообразным методом терапии пациентов с заболеванием T3N1, лучевая терапия обеспечивает лучшие исходы у пациентов с поражением ЛУ средостения. Комбинированная терапия, включающая неоадъювантную ХТ и лучевую терапию с последующей хирургической резекцией, демонстрирует эффективность в рамках лечения подгруппы пациентов с поражением ЛУ стадии N2, а также пациентов с заболеванием стадии IIIA с единичным или микроскопическим поражением ЛУ и заболеванием, поддающимся резекции посредством лобэктомии или билобэктомии.
Предоперационную лучевую терапию выполняют в дозе 45 Гр 1 раз в сутки. Пациентам в рамках пилотных исследований назначали дозу 60 Гр. Результаты исследований свидетельствуют о приемлемой безопасности данной дозы.
Для пациентов с заболеванием стадии III, которые не являются кандидатами на хирургическое вмешательство, рекомендована торакальная лучевая терапия в дозе 60-66 Гр 1 раз в сутки фракциями с одновременной (а не последовательной) ХТ. К данной категории относятся пациенты с объемным образованием средостения, поражением контралатеральных или надключичных ЛУ (N3) и прямой инвазией первичной опухоли в жизненно важные структуры, такие как позвонки, трахея, большой кровеносный сосуд или пищевод (Т4). Назначение комбинированной ХТ и лучевой терапии в этих условиях сопряжено с показателями 5-летней выживаемости в диапазоне 20-25%.
Основные побочные эффекты включают эзофагит и пневмонит, причем последний зависит от степени поражения нормальной легочной ткани и дозы облучения, которая пришлась на нормальную легочную ткань. Кроме того, непосредственно после лучевой терапии или через 6-9 мес может возникнуть лучевой пневмонит.
За последние два десятилетия было предпринято несколько попыток по улучшению стандартной ХТ и лучевой терапии. Гиперфракционированная лучевая терапия с введением двух или трех фракций/сут продемонстрировала благоприятные результаты по сравнению с одной фракцией/сут, особенно при плоскоклеточной карциноме. Однако применение данного подхода ограничено с точки зрения материально-технических возможностей. Результаты неконтролируемых исследований свидетельствуют о том, что перспективным подходом является использование более высоких доз -до 74 Гр. Однако результаты РКИ не подтвердили преимущества увеличения дозы до >70 Гр у этой популяции пациентов. Следовательно, доза облучения в диапазоне 60-66 Гр остается стандартом в рамках лечения НМРЛ стадии III.
У пациентов со стадией III профилактическая краниальная лучевая терапия способствует статистически значимому снижению риска развития симптоматических метастазов в ГМ.
г) Немелкоклеточный рак легкого стадии IV. У пациентов с НМРЛ распространенной стадии лучевая терапия демонстрирует эффективность в рамках снижения компрессии спинного мозга, а также лечения метастазов в ГМ, обструкции ДП, кровохарканья и боли.
Компрессия спинного мозга является неотложной ситуацией, и в этом случае следует начать нейрохирургическое обследование для определения целесообразности хирургического вмешательства, которое является рациональным при наличии большой опухолевой нагрузки и быстром ухудшении двигательной и сенсорной функции. Хирургическую декомпрессию применяют при начальной стадии отрицательного влияния на неврологический статус пациента, а также при хорошо контролируемом системном заболевании. После хирургической декомпрессии пациенту следует назначить лучевую терапию. Лечение компрессии спинного мозга обычно осуществляют с помощью дистанционной лучевой терапии в дозе ≤30 Гр и назначением ГКС.
При метастазах в ГМ резекция олигометастатического заболевания демонстрирует лучшие результаты. При наличии множественных метастазов в ГМ следует назначить лучевую терапию всего ГМ в дозе 30-37,5 Гр в 10-15 фракциях.
Пациентам с метастазами в ГМ небольшого объема, ограниченными 1-3 очагами поражения, и очагами в ГМ, которые прогрессируют после лучевой терапии всего ГМ, в качестве альтернативы лучевой терапии всего ГМ можно назначить стереотаксическую радиохирургию. Снижения боли в местах метастазирования в кости или поражения ГК можно добиться с помощью короткого курса лучевой терапии. Пациентам с системным заболеванием, у которых наблюдается кровохарканье или постобструктивная пневмония, до начала системной терапии можно назначить паллиативную лучевую терапию в дозе 30-45 Гр в течение 2-3 нед.
1. Системная терапия. Под системной терапией подразумевается назначение цитотоксических ЛС, молекулярной таргетной терапии или иммунотерапии. Несмотря на то что данный тип терапии изначально был разработан для лечения рака легкого продвинутой стадии, высокая склонность к метастазированию клеток рака легкого способствовала тому, что системную терапию стали применять в рамках лечения пациентов с заболеванием более ранних стадий. За последние три десятилетия разработан ряд эффективных и хорошо переносимых цитотоксических ЛС, которые назначают в рамках рутинной терапии рака легкого.
Кроме того, многие таргетные ЛС заменили стандартную ХТ в рамках первой линии терапии пациентов с определенными мутациями, а ряд таргетных ЛС находится на стадии клинических исследований. В настоящее время для использования в рамках лечения НМРЛ одобрено 13 таргетных ЛС (табл. 3), нацеленных на EGFR, VEGF, B-Raf и тирозинкиназы MET, ALK и ROS1.
2. Системная терапия при немелкоклеточном раке легкого ранней стадии. Даже в условиях оптимального хирургического вмешательства пациенты с НМРЛ ранней стадии остаются в группе высокого риска рецидива заболевания или метастазирования в силу наличия микрометастазов, определение которых все чаще выполняют с помощью оценки циркулирующих опухолевых клеток или циркулирующей опухолевой ДНК. Постоянное улучшение показателей 5-15-летней выживаемости, наблюдаемое в нескольких исследованиях, стало основанием для одобрения четырех циклов адъювантных комбинированных схем на основе двух ЛС (на основе цисплатина) в качестве стандарта лечения НМРЛ стадий II и IIIА.
Однако при заболевании стадии IA потенциальные преимущества XT в значительной степени перекрываются рисками, и в целом наблюдается пагубный эффект лечения. Результаты апостериорного анализа пациентов с заболеванием стадии IB свидетельствуют о том, что улучшение выживаемости при адъювантной терапии ограничено пациентами с опухолями >4 см, но это наблюдение пока не получило подтверждения результатами проспективных исследований. [Цисплатин + винорелбин] была комбинацией, которую наиболее часто назначали в рамках РКИ адъювантной терапии, однако в настоящее время наблюдается увеличение применения более новых, лучше переносимых пациентами ЛС, которые демонстрируют эффективность в рамках лечения НМРЛ продвинутой стадии, таких как таксаны, гемцитабин и пеметрексед.
Кроме того, адъювантная XT, наряду с наиболее многообещающими современными ЛС, часто позволяет вносить коррекции в терапию пациентов с высоким риском рецидива на основе геномных или протеомных маркеров, с циркулирующими опухолевыми клетками или циркулирующей опухолевой ДНК.
3. Местнораспространенный немелкоклеточный рак легкого. У пациентов с заболеванием стадии III, которое не позволяет выполнить радикальную хирургическую резекцию, одновременное назначение XT с лучевой терапией неизменно демонстрирует эффективность, превосходящую эффективность, наблюдаемую при их последовательном назначении. Схемы на основе цисплатина и карбоплатина обеспечивают статистически значимо лучшие показатели выживаемости, однако не проводили какие-либо исследования их применения в рамках лечения пациентов данной группы.
Комбинация [цисплатин + этопозид] позволяет назначать полную дозу в рамках системной XT с лучевой терапией. В рамках схемы на основе [карбоплатин + паклитаксел] вводят более низкие дозы ЛС в целях достижения радиосенсибилизации с одновременной лучевой терапией и последующей консолидирующей терапией в виде двух циклов с введением стандартных доз.
Данный подход демонстрирует благоприятный профиль переносимости по сравнению со схемами на основе цисплатина. Использование индукционной или консолидирующей XT в других условиях не способствует улучшению показателей выживаемости. При использовании современной комбинированной XT и лучевой терапии в рамках лечения местнораспространенного НМРЛ частота излечения достигает 20-25%, при этом основными токсическими эффектами являются эзофагит и пневмонит.
В настоящее время ведутся исследования, направленные на изучение эффективности ингибиторов EGFR и ALK в рамках лечения местнораспространенного заболевания у пациентов с соответствующим молекулярным статусом.
4. Немелкоклеточный рак легкого продвинутой стадии. Результаты РКИ с участием пациентов с НМРЛ IV стадии свидетельствуют о том, что системная терапия на основе ЛП платины улучшает показатели общей выживаемости и качество жизни пациентов по сравнению с одной только поддерживающей терапией. Лечение цисплатином связано с такими побочными эффектами, как тошнота, рвота, нефротоксичность и нейротоксичность, при этом высокоэффективные противорвотные ЛС значительно улучшили его переносимость. Карбоплатин представляет собой лучше переносимую альтернативу цисплатину, и его легко применять в амбулаторных условиях. Ограничивающая дозу токсичность при приеме карбоплатина включает тромбоцитопению.
Комбинированные схемы на основе двух ЛС продемонстрировали большую эффективность по сравнению с монотерапией цисплатином или неплатиновым соединением, что стало основанием для принятия комбинированной XT в качестве рекомендуемого лечения НМРЛ продвинутой стадии.
Метаанализ РКИ по сравнению эффективности цисплатина и карбоплатина при НМРЛ продвинутых стадий свидетельствует о сопоставимых показателях выживаемости, но численно более высокой частоты смертей, связанных с применением схем на основе цисплатина. Несмотря на то что схемы на основе цисплатина демонстрируют небольшое преимущество в рамках эффективности, схемы на основе карбоплатина нашли более широкое применение в силу их благоприятного терапевтического индекса.
Результаты РКИ свидетельствуют об аналогичной эффективности ряда производных платины (этопозид, винбластин, виндезин, винорелбин, таксаны, гемцитабин, иринотекан и пеметрексед) в рамках лечения НМРЛ продвинутой стадии. Согласно результатам нескольких РКИ, выбор ХТ-ЛС для первой линии терапии следует выполнять с учетом токсичности, предпочтений пациента, схемы дозирования и стоимости. Недавние исследования, включающие наилучшую доступную поддерживающую терапию, показали среднюю выживаемость при комбинациях [цисплатин + доцетаксел/гемцитабин/пеметрексед] в диапазоне 10-11 мес. Не рекомендуется назначать комбинацию трех цитотоксических ЛС в силу более высокой токсичности и отсутствия значимой дополнительной пользы.
5. Таргетная системная терапия. Результаты РКИ пациентов с активирующей мутацией гена EGFR свидетельствуют о том, что лечение гефитинибом или эрлотинибом демонстрирует лучшие показатели выживаемости без прогрессирования и обеспечивает лучшее качество жизни пациентов по сравнению с XT на основе ЛП платины. Однако данная терапия не способствовала увеличению показателей выживаемости, так как большинство пациентов, получавших XT, впоследствии перевели на прием ингибитора EGFR по мере прогрессирования заболевания. Важность молекулярного тестирования перед началом терапии ингибитором EGFR в рамках первой линии терапии подчеркивается худшими результатами, наблюдаемыми у пациентов с геном дикого типа, получавших таргетную терапию.
Недавно представили доказательства того, что афатиниб (необратимый ИТК EGFR) демонстрирует большую эффективность по сравнению с ХТ и эрлотинибом у пациентов с активирующей мутацией гена EGFR, в силу чего FDA одобрил применение данного ЛС в рамках лечения такой группы пациентов. Осимертиниб и дакомитиниб, ЛП II и III поколений соответственно, демонстрируют большую эффективность по сравнению с ЛС предыдущего поколения.
Результаты первоначальных исследований применения АТл против VEGF бевацизумаба в рамках первой линии терапии НМРЛ продвинутой стадии являются многообещающими, однако плоскоклеточная гистология связана с более высокой частотой развития кровохарканья, представляющего опасность для жизни. Дальнейшие исследования, не включившие пациентов с опухолью плоскоклеточной гистологии, продемонстрировали значительное улучшение показателей общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования при добавлении бевацизумаба к ХТ на основе [карбоплатин + паклитаксел], в силу чего бевацизумаб был одобрен FDA в рамках лечения данной подгруппы пациентов. Побочные эффекты тяжелой степени включают кровотечение, АГ, протеинурию и нейтропению.
ИТК MET, ALK и ROS1 кризотиниб сопряжен с частотой ответа на уровне ~60% и клинической эффективностью на уровне 90% у пациентов с ALK-положительным НМРЛ продвинутой стадии со средней выживаемостью без прогрессирования на протяжении 10 мес. В силу того что он значительно улучшает среднюю выживаемость по сравнению со стандартной терапией на основе ЛП платины с 7 до 11 мес у пациентов с ALK-положительным НМРЛ продвинутой стадии, кризотиниб одобрен в качестве первой линии терапии для данной подгруппы пациентов. Ингибиторы ALK II поколения, церитиниб, алектиниб и бригатиниб, одобрены для применения у пациентов с непереносимостью или развитием резистентности к кризотинибу.
Совсем недавно по результатам двух РКИ фазы III получили доказательства того, что алектиниб статистически значимо улучшает показатели выживаемости без прогрессирования по сравнению с кризотинибом, и, вероятно, он станет новым ЛП выбора в рамках первой линии терапии.
Мутации BRAF-V600E наблюдаются у 1-2% пациентов с НМРЛ. Комбинация [дабрафениб + траметиниб] сопряжена с частотой ответа >60% и в настоящее время одобрена FDA.
6. Роль гистологии в выборе химиотерапии. До недавнего времени считалось, что схемы ХТ обладают аналогичной эффективностью при любых гистологических подтипах НМРЛ. Это мнение было развеяно результатами РКИ фазы III, в рамках которого лучшие показатели выживаемости наблюдали у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ продвинутой стадии, получавших [цисплатин + пеметрексед], а также у пациентов с плоскоклеточной гистологией НМРЛ, получавших [цисплатин + гемцитабин]. Применение связанного с альбуминовыми наночастицами паклитаксела (наб-паклитаксел) приводит к улучшению показателей частоты ответа у пациентов с НМРЛ продвинутой стадии, но только плоскоклеточной гистологией.
Более того, моноклональное АТл нецитумумаб в комбинации [нецитумумаб + гемцитабин + цисплатин] демонстрирует большую эффективность по сравнению с комбинированной терапией [гемцитабин + цисплатин] в рамках лечения пациентов с плоскоклеточным НМРЛ продвинутой стадии. Биологическая основа гистологически специфической терапевтической активности этих ЛС в настоящее время неизвестна; однако при выборе ХТ в качестве первой линии лечения НМРЛ продвинутой стадии следует учитывать различную эффективность пеметрекседа и наб-паклитаксела в зависимости от гистологического типа опухоли.
7. Поддерживающая терапия. В рамках первой линии терапии НМРЛ продвинутой стадии продолжение комбинированного лечения на основе нескольких цитотоксических ЛС продолжительностью >4-6 циклов связано с кумулятивной токсичностью без каких-либо явных преимуществ. Недавно представили доказательства того, что поддерживающая терапия на основе одного ЛС демонстрирует эффективность у пациентов, для которых доказана клиническая польза назначения четырех циклов комбинированной ХТ на основе ЛП платины. Согласно актуальным стратегиям лечения, в рамках поддерживающей терапии следует придерживаться подхода со сменой ЛС (с назначением альтернативного цитотоксического или таргетного ЛС, которое ранее не назначали пациенту) либо с продолжением приема текущего ЛС (продолжение приема неплатинового ЛС после завершения четырех циклов).
Пеметрексед - единственный цитотоксический ЛП, который сопряжен с лучшими показателями выживаемости при назначении в качестве поддерживающей терапии при НМРЛ продвинутой стадии. В рамках РКИ с участием пациентов с НМРЛ продвинутой стадии неплоскоклеточной гистологии данное ЛС продемонстрировало аналогичную эффективность в рамках поддерживающей терапии как с продолжением приема, так и со сменой ЛС, и, таким образом, оно было одобрено в США и Европе для применения в рамках поддерживающей терапии. Поддерживающая терапия бевацизумабом была одобрена для лечения пациентов, которые получали его в рамках схемы первой линии терапии, так как во всех опорных РКИ с применением бевацизумаба его использовали в качестве поддерживающей терапии после шести циклов комбинированной терапии.
8. Спасительная терапия/иммунотерапия. Вне зависимости от степени эффективности первой линии ХТ практически у всех пациентов с НМРЛ продвинутой стадии в конечном итоге наблюдается прогрессирование заболевания. В этом случае спасительная терапия демонстрирует умеренное, но доказанное улучшение показателей выживаемости. Доцетаксел: 75 мг/м2 каждые 3 нед стал первым ЛС с доказанной эффективностью в рамках улучшения показателей выживаемости в данных условиях по сравнению с лучшей доступной поддерживающей терапией или цитотоксическими ЛС I поколения. Пеметрексед при использовании в качестве спасительной терапии демонстрирует аналогичную доцетакселу эффективность, но обладает более благоприятным профилем токсичности, однако его применение ограничено пациентами с неплоскоклеточным НМРЛ.
В целом доступные в настоящее время варианты спасительной терапии связаны с частотой ответа <10%, средней выживаемостью без прогрессирования в течение 3 мес и общей выживаемостью в течение 8 мес.
Комбинации цитотоксических или таргетных ЛС в рамках спасительной терапии не увеличивают выживаемость, и поэтому они не рекомендованы. Ингибирование сигнального пути PD-1 с помощью моноклональных АТл обращает вспять истощение Т-клеток и приводит к активации противоопухолевых иммунных ответов. Ниволумаб и пембролизумаб являются моноклональными АТл против рецептора PD-1, а атезолизумаб и дурвалумаб - моноклональными АТл против его лиганда (PD-L1). Пембролизумаб улучшает показатели общей выживаемости при добавлении или использовании вместо ХТ на основе ЛП платины в рамках первой линии терапии пациентов с уровнем экспрессии PD-L1 ≥50%.
Атезолизумаб демонстрирует эффективность в качестве первой линии терапии при добавлении к стандартной XT. [Ниволумаб + ипилимумаб] также эффективны в рамках первой линии терапии пациентов с высокой мутационной нагрузкой опухоли независимо от уровня экспрессии PD-L1. На основании этих результатов данные ЛС в настоящее время являются ЛС первой линии терапии НМРЛ продвинутой стадии, демонстрируя значительные изменения в парадигме лечения данной стадии ЗНО. Было доказано, что все эти ЛС являются более эффективными по сравнению с доцетакселом в качестве спасительной терапии, в силу чего в настоящее время они являются более предпочтительным выбором, так как они сопряжены с показателями ответа на уровне около 20%, общей выживаемостью в течение 12-13 мес, а также обладают благоприятным профилем токсичности.
Иммуногистохимические анализы позволяют измерить экспрессию PD-L1 на опухолевых и на иммунных клетках, инфильтрирующих опухоль, и используются в целях отбора пациентов для терапии посредством ингибирования контрольных точек иммунного ответа. Эффективность этих ЛС, по всей вероятности, коррелирует с мутационным профилем опухоли, но к настоящему времени не выявлено ни одного маркера.
8. Другие таргетные лекарственные средства. Достижения в области геномных технологий сделали возможным проспективное выявление новых мутаций, которые играют решающую роль в росте рака легкого. При аденокарциноме вовлечение гена ROS1, наблюдаемое у 1% пациентов, также обеспечивает чувствительность к лечению кризотинибом. Вовлечение гена RET выявляют у 0,5-1% пациентов. У пациентов с аденокарциномой часто наблюдают наличие мутаций в гене KRAS, но оказалось, что сам ген KRAS трудно поддается ингибированию. Было показано, что ингибирование FGFR1 усиливает эффекты ингибитора KRAS траметиниба, выступая в пользу необходимости проведения исследований данной комбинации.
Недавно, благодаря данным, полученным в рамках проекта «Атлас ракового генома» (The Cancer Genome Atlas, TCGA) относительно секвенирования ДНК в группе пациентов с плоскоклеточной карциномой легкого, а также усилиям Европейского консорциума по известным мутациям при раке легкого (Lung Cancer Mutation Consortium), было выявлено несколько новых потенциально целевых мутаций при этом заболевании. Регулярное тестирование образцов опухолей пациентов на молекулярные мишени все чаще рассматривается в качестве стратегии индивидуализации вариантов лечения рака легкого.
9. Ведение особых групп пациентов. Люди пожилого возраста представляют собой увеличивающуюся группу пациентов с раком легкого. В США средний возраст установления диагноза «рак легкого» составляет 70 лет. Старение связано со снижением витальных функций органов, что влияет на переносимость пациентом системной терапии, в силу чего текущий функциональный статус и предполагаемое качество жизни пациента являются важными факторами при выборе системного лечения. Моно-XT демонстрирует преимущество в рамках показателей выживаемости по сравнению с поддерживающей терапией у больных пожилого возраста; а у пациентов с хорошим функциональным статусом комбинации на основе ЛП платины демонстрируют большую эффективность по сравнению с монотерапией.
Надлежащее использование таргетированных ЛС связано с клинической пользой для пациентов пожилого возраста. Однако добавление бевацизумаба к ХТ неплоскоклеточного рака в рамках лечения пожилых больных связано с узким терапевтическим индексом и рекомендуется только с большой осторожностью.
У значительной доли пациентов с НМРЛ наблюдается снижение функционального статуса, что ограничивает их способность переносить комбинированную ХТ. Медиана выживаемости у пациентов с НМРЛ продвинутой стадии с функциональным статусом ≤2 баллов (по шкале Восточной объединенной онкологической группы) является низкой и составляет <4 мес; однако исследования, проведенные исключительно с участием пациентов с низким функциональным статусом, свидетельствуют о том, что ХТ может демонстрировать эффективность у тщательно отобранных пациентов. При составлении планов лечения этой популяции пациентов важно учитывать первопричину низкого функционального статуса. У пациентов с ограничивающими сопутствующими заболеваниями менее агрессивный подход с моно-XT может быть более целесообразным.
При наличии у пациента мутации, для которой имеется таргетная терапия, следует назначать соответствующую таргетную терапию вне зависимости от функционального статуса пациента в силу большего потенциала данной терапии.
д) Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ). МРЛ характеризуется повышенной начальной чувствительностью к системной ХТ, однако рецидивы заболевания являются обычным явлением независимо от степени первоначального ответа. У ~60% пациентов наблюдается МРЛ продвинутой стадии, определяемый как наличие метастатического поражения за пределами ГК или образования в ГК большого объема, которое не поддается лечению лучевой терапией. Средняя выживаемость пациентов с МРЛ продвинутой стадии при отсутствии лечения ≤2 мес и общая цель лечения заключаются во временном облегчении состояния больного. Использование ХТ на основе ЛП платины сопряжено с уровнем ответа в диапазоне 50-70% и средней выживаемостью в течение 9-11 мес.
Схема на основе [цисплатин + этопозид] длительностью 4-6 циклов считается стандартным подходом к лечению МРЛ с продлением до шести циклов у больных, которые демонстрируют ответ на лечение, без доказанной роли поддерживающей терапии. Карбоплатин рассматривается в качестве приемлемой альтернативы при лечении заболевания продвинутой стадии. Несмотря на степень первоначального ответа, наблюдается рецидив заболевания, наступающий в среднем через 4-6 мес. Заболевание, которое прогрессирует во время ХТ на основе цисплатина или в течение 90 дней после ее начала, обозначают термином «рефрактерный рецидив». Рецидив за пределами этого временного промежутка означает, что пациент относится к так называемой «чувствительной» подгруппе, в случае которой эффективность демонстрирует спасательная терапия.
Другие подходы, такие как высокодозная ХТ, чередующиеся схемы ХТ, терапия с сокращенными интервалами и комбинированные схемы на основе трех ЛС, не способствуют улучшению показателей выживаемости. У населения Японии, но не стран Запада, схема на основе [цисплатин + иринотекан] продемонстрировала большую эффективность по сравнению с [цисплатин + этопозид].
Спасительная терапия продемонстрировала лишь скромные результаты при рецидиве МРЛ в группе «чувствительных» пациентов. Топотекан продемонстрировал клиническую пользу при рецидиве МРЛ с частотой ответа на уровне 20% и благоприятным профилем токсичности, но не способствовал улучшению общей выживаемости в рамках РКИ. Было обнаружено, что комбинированная терапия [цисплатин + этопозид + иринотекан] сопряжена со статистически значимой более длительной общей выживаемостью, нежели монотерапия топотеканом, но более высокой частотой фебрильной нейтропении. В настоящее время ведутся исследования ряда новых ЛС (включая молекулярно-таргетированные против известных мишеней и иммунотерапию ингибиторами контрольных точек иммунного ответа) с целью улучшения исходов у пациентов с МРЛ.
Пациентам с МРЛ ограниченной стадии назначают лучевую терапию в сочетании с XT, которые обеспечивают выздоровление примерно в 20-30% случаев. Раннее начало лучевой терапии превосходит подход с отсроченным началом, в силу чего он принят в качестве стандарта для подходящих пациентов. Результаты РКИ свидетельствуют о более высокой выживаемости при использовании двух фракций лучевой терапии в сутки по сравнению с той же дозой, вводимой 1 раз в сутки вместе с сопутствующей XT, что в настоящее время оценивается в рамках текущих исследований.
Профилактическая краниальная лучевая терапия сопряжена с умеренным улучшением 5-летней выживаемости больных МРЛ ранних стадий, которые достигают полной ремиссии после комбинированной терапии. Данный результат обусловлен высоким риском рецидива в ГМ у пациентов с МРЛ. Существует противоречивое мнение относительно эффективности профилактической краниальной лучевой терапии у пациентов с МРЛ продвинутой стадии в силу противоречивых результатов, полученных в ходе двух исследований фазы III.
Эффективность хирургического вмешательства ограничивается <5% пациентов с МРЛ с периферическими поражениями легкого без вовлечения ЛУ средостения. У 10-15% больных МРЛ наблюдается смешанная гистология с признаками НМРЛ, у отдельных пациентов данной подгруппы следует оценить необходимость хирургической резекции.
К сожалению, достижения в лечении МРЛ за последние два десятилетия отстают от результатов лечения НМРЛ. В силу этого не наблюдается существенных изменений в выживаемости пациентов с МРЛ. Для улучшения исходов этого агрессивного заболевания необходимы согласованные усилия по разработке соответствующих доклинических моделей для тестирования новых ЛС, распределение МРЛ на геномные подклассы и разработка новых системных противораковых ЛС.
е) Выживаемость и наблюдение. В силу улучшения результатов лечения рака легкого в последние годы, наряду с увеличением показателя выживаемости после хирургического вмешательства или XT и лучевой терапии, важной частью лечения данного ЗНО стало определение оптимального наблюдения в целях выявления второго первичного заболевания и лечения отдаленных последствий XT и лучевой терапии. Принимая во внимание высокий риск усиления степени тяжести осложнений XT и более высокую частоту развития вторых первичных опухолей у выживших после терапии рака легкого, необходимо выделить важность отказа от курения. Следует обеспечить пациента соответствующими возможностями для получения консультаций, КПТ и других методов лечения, чтобы помочь им в их усилиях по прекращению курения.
В настоящее время отсутствует какой-либо стандартный подход к оптимальному рентгенологическому и клиническому наблюдению за пациентами, перенесшими хирургическую резекцию или XT и лучевую терапию. Как правило, в целях мониторинга этих пациентов используют КТ. Однако в настоящее время не установлены относительные преимущества КТ по сравнению с РОГК и преимущества ПЭТ с 18F-фтордезоксиглюкозой, а также не определена оптимальная частота оценки. Для получения ответов на эти вопросы необходимы проспективные РКИ. У пациентов с продвинутой стадией КТ применяют в целях оценки ответа на терапию, выполняя ее после завершения каждых двух или трех циклов лечения.
Ввиду доказанной роли спасительной терапии в дополнение к периодическим РОГК необходимо организовать тщательное последующее наблюдение пациентов на предмет развития новых симптомов или клинического ухудшения после завершения комбинированной XT.
Пациентам с одышкой после операции или XT и лучевой терапии следует предложить или настоятельно рекомендовать респираторную терапию. Поскольку значительная доля этих пациентов также страдает ХНЗЛ, обусловленными курением, следует оценить необходимость направления пациентов с симптомами к пульмонологу. В целом следует придерживаться комплексного подхода в рамках лечения пациентов в виде совместных усилий со стороны персонала по поддерживающей терапии, специализированных психиатров по работе с онкологическими пациентами, диетологов, онкологов и соответствующих дополнительных специалистов, чтобы обеспечить выжившим после рака легкого максимально нормальное качество жизни.
ж) Поддерживающая терапия. Уровень излечения больных раком легкого составляет всего 16% даже в условиях самых передовых западных систем 30, потому что у большинства пациентов диагностируют местнораспространенное или метастатическое заболевание. Поэтому раннее обсуждение и внедрение паллиативной и поддерживающей МП имеют решающее значение для пациента в рамках обеспечения максимально высокого качества жизни.
Результаты РКИ свидетельствуют, что ранняя интеграция вспомогательной терапии поддерживает и улучшает качество жизни пациентов, при этом, согласно результатам одного РКИ, добавление ранней паллиативной помощи к XT пациентам с заболеванием продвинутой стадии оказывает существенное влияние на показатели общей выживаемости, что является неожиданным открытием, которое, однако, подтверждает ее неоспоримую ценность.
Согласно результатам мультирегионального проспективного обсервационного исследования членов семей пожилых пациентов, умерших от рака легкого продвинутой стадии, в их понимании лучший уход из жизни подразумевал более раннее обращение в хоспис, отказ от госпитализации в ОРИТ и смерть вне ЛПУ в условиях соблюдения запланированного лечения в соответствии с предпочтениями пациентов.
з) Раннее выявление и профилактика. Недавно были достигнуты некоторые успехи после десятилетия исследований, посвященных скринингу больных с высоким риском для более раннего выявления рака легкого. В рамках национального исследования по скринингу рака легкого в США (National Lung Screening Trial, NLST) рандомизировали >50 000 больных в возрасте 55-74 лет со стажем курения сигарет в анамнезе >30 пачка/лет для проведения скрининга посредством низкодозной КТ или РОГК на момент включения в исследование и через 1 и 2 года после включения. Приверженность сканированию составила >90% в обеих группах. Положительные результаты наблюдали у ~25 и 7% пациентов, прошедших скрининг посредством КТ и РОГК соответственно.
Дополнительная оценка пациентов с положительным результатом на КТ показала, что у 96,4% результаты были ложноположительными. Побочные эффекты наблюдали крайне редко. Скрининг с ежегодным сканированием людей из группы высокого риска посредством низкодозной КТ снижает смертность от рака легкого на 20% и общую смертность на 6,7%. У 80% пациентов, у которых диагностирован рак легкого с помощью низкодозной КТ, заболевание выявлено на стадиях I, II или IIIА, на которых оно потенциально поддается излечению. Последующий анализ показал, что скрининг с помощью низкодозной КТ предотвратил наибольшее количество смертей от рака легкого среди тех, кто находился в группе наибольшего риска, и очень мало смертей среди тех, кто находился в группе наименьшего риска.
Благодаря этим результатам крупные ООЗ, включая Специальную комиссию США по профилактической службе (U.S. Preventive Services Taskforce), одобрили низкодозную КТ в качестве стандартного метода раннего выявления рака легкого. Что касается узлов в легких, обнаруженных по результатам скрининга посредством низкодозной КТ, было показано, что инструменты прогнозирования, основанные на характеристиках пациента и узлов, применимы в рамках точной оценки вероятности их злокачественности.
Для сравнения следует отметить, что в рамках датского РКИ по сравнению наличия скрининга (пять ежегодных низкодозных КТ) и его отсутствия с участием 4000 добровольцев в возрасте 50-70 лет с минимальным стажем курения 20 пачка/лет не выявили различий в смертности от рака легкого или общей смертности через 5 лет после завершения скрининга. Любопытно, что в группе участников, которые были рандомизированы для прохождения скрининга, выявили в 2 раза больше ЗНО, в том числе в 5 раз больше раковых заболеваний на ранних стадиях и стадии IIIА. Отрицательный результат мог зависеть от размера выборки исследования (1/10 от количества участников в исследовании NLST).
Таким образом, в текущих КР соблюдение пациент-ориентированного подхода не является обязательным. В то же время совсем недавно обнаружено, что отбор больных с наибольшим риском развития рака легкого для скрининга посредством КТ на основе расчета индивидуального риска (то есть отбор на основании риска), а не посредством оценки риска в зависимости от стажа курения, является более эффективным и действенным. Поскольку слишком частый скрининг сопряжен с вредным воздействием ионизирующего излучения, увеличение интервала между обследованиями у людей с отрицательным результатом скрининга посредством низкодозной КТ может быть оправданным.
Первичная профилактика развития рака легкого сосредоточена на способах предотвращения курения и поощрении отказа от курения, которые остаются наиболее эффективными средствами профилактики развития рака легкого. Усилия, направленные на отказ от курения, часто носят спорадический характер, однако результаты большинства исследований свидетельствуют о том, что пациенты, успешно бросившие курить, получают пользу от фармакологической, психологической и врачебной поддержки.
Исследования БАД β-каротина и витамина Е, основанием для которых стали эпидемиологические данные о более низких уровнях этих антиоксидантов в сыворотке крови у пациентов с раком легкого, не только не увенчались успехом, но и фактически повысили риск развития рака легкого у курящих. Высокие концентрации селена в крови связаны с более низким риском развития рака легкого, но исследование фазы III с участием пациентов, которым произведена резекция легкого при раке стадии I, не показало наличия какой-либо пользы от БАД селена. Эти и другие исследования продемонстрировали, что пациенты с раком легкого, которые продолжают курить, имеют самый высокий уровень рецидивов и развития второй первичной опухоли.
Видео рак легкого - институт Петровского, академик М.И. Перельман
