а) Клинические проявления. Рак легкого может прогрессировать из одной аномальной клетки или небольшой группы аномальных клеток и трансформироваться в большие макроскопические образования, диаметр которых может достигать нескольких сантиметров. Большинство видов рака легкого возникают из эпителия бронхов, и их обозначают термином «карцинома». Первичные формы рака легкого, отличные от карциномы, встречаются реже и включают карциноид, саркомы.
Ранний рак легкого часто проявляется в виде легочных узлов, определяемых как «хорошо или плохо дифференцируемое затемнение округлой формы диаметром ≤3 см» (оценка пациента с одиночным узлом в легком представлена на рис. 1). Гистологическая классификация аномальных тканей легкого варьирует от умеренно атипичных клеток до агрессивных раковых образований. Такие поражения, как атипическая аденоматозная гиперплазия, рассматриваются в качестве преинвазивных очаговых поражений с наличием клеточной атипии, сходной с аденокарциномой.
Рисунок 1. Оценка пациента с одиночным легочным узлом. *Пациент с минимально коротким/отсутствующим стажем курения, у которого также отсутствуют другие известные факторы риска развития рака легкого и наблюдается наличие узла <8 мм. + Пациент со стажем курения, у которого также присутствуют другие известные факторы риска развития рака легкого и наблюдается наличие узла >8 мм
В настоящее время лишь у 15% больных с раком легкого на момент постановки диагноза отсутствуют какие-либо симптомы. У таких пациентов заболевание часто диагностируют случайно при РОГК, выполняемой по другим причинам (например, в ходе обследования в рамках подготовки к хирургическому вмешательству). Порядок диагностики рака легкого зависит от вероятности того, что рассматриваемый очаг является ЗНО, а также от стадии заболевания на момент дебюта (см. рис. 1).
Легочные узлы часто обусловлены наличием у пациента в настоящем или в прошлом инфекционных процессов, однако они также могут быть проявлением раннего рака. Результаты Национального исследования по скринингу рака легкого в США (National Lung Screening Trial) свидетельствуют, что из всех обнаруженных узлов >95% были ложноположительными и не являлись ЗНО. Фактически, несмотря на увеличение частоты обнаружения легочных узлов на РОГК или КТ, не наблюдается какого-либо увеличения в показателях заболеваемости раком легкого. Однако у большинства пациентов наблюдаются симптомы и признаки в следующих случаях:
1) они вызваны непосредственно поражением легких (локальный рост опухоли, инвазия и обструкция);
2) регионарное ЗНО локализовано в грудном отделе и распространяется на ЛУ и прилегающие структуры;
3) отдаленное распространение заболевания за пределы ГК; или
4) паранеопластические синдромы.
Наиболее типичные симптомы рака легкого включают кашель, одышку, боль, кровохарканье и снижение МТ. У 30% пациентов наблюдается потеря аппетита, у 30% — повышенная утомляемость, а у 10-20% — анемия и повышение ТТ. У >80% пациентов изначально наблюдается ≥3 симптомов или признаков, обусловленных раком легкого. В силу того что у большинства пациентов с раком легкого имеются другие ХНЗЛ и ССЗ, обусловленные курением (эмфизема/ХОБЛ, ИБС и другие), перекрывающиеся симптомы часто способствуют задержке диагностики ЗНО.
Симптомы также могут быть результатом местной инвазии или метастазирования опухоли. К таким симптомам относятся головная боль, боль в костях, обструкция ДП, кашель и кровохарканье.
Паранеопластические синдромы, обусловленные раком легкого, включают синдром неадекватной секреции АДГ, гиперкальциемию, гипертрофическую легочную остеоартропатию, миастенический синдром Ламберта-Итона и синдром Кушинга. Гиперкальциемия часто наблюдается при плоскоклеточной гистологии, а синдром неадекватной секреции АДГ, миастенический синдром Ламберта-Итона и синдром Кушинга чаще всего наблюдаются при МРЛ.
б) Диагностика. Считается, что внедрение скрининга посредством КТ позволит диагностировать рак легких до появления симптомов у большего количества пациентов. Пациентам с клиническими или рентгенологическими данными, указывающими на рак легкого, показаны КТ ГК и БП для определения локализации первичной опухоли, поражения средостенных ЛУ (рис. 2) и распространения на другие анатомические участки. Профиль экспрессии генов повышает диагностическую точность бронхоскопической биопсии в рамках выявления рака легкого.
Рисунок 2. Карта лимфатических узлов Международной ассоциации по изучению рака легкого (International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC). Включено предложенное группирование станций ЛУ в «зоны» для целей прогностического анализа
1. Диагностические процедуры. Точная диагностическая характеристика рака легкого крайне важна, так как наличие или отсутствие метастазов в средостенные ЛУ имеет решающее значение в рамках определения прогноза, оценки возможности резекции и выбора подходящей стратегии лечения первичного рака легкого. Необходимо назначить гистологическую оценку увеличенных ЛУ, выявленных с помощью КТ или ПЭТ. Представлены спорные мнения относительно того, всем ли пациентам следует назначать стадирование опухолей средостения перед хирургической резекцией или другими местными методами лечения, такими как стереотаксическая лучевая терапия (SBRT) или стереотаксическая абляционная лучевая терапия.
Только у 5-15% пациентов с периферическими опухолями Т1 с отсутствием увеличенных ЛУ в средостении по результатам КТ или ПЭТ имеются метастазы в средостенные ЛУ.
2. Инвазивные диагностические процедуры. За последние несколько лет хирургическая диагностика претерпела ряд усовершенствований и характеризуется рядом важных достижений. Трансбронхиальная аспирационная биопсия позволяет определить стадию образования средостения во время диагностической бронхоскопии. Чувствительность трансбронхиальной аспирационной биопсии зависит от размера ЛУ, его локализации и размера иглы и лучше подходит для крупных, клинически отрицательных ЛУ. Цитопатологический анализ «на месте» увеличивает вероятность более точной диагностики ЗНО. УЗИ в сочетании с трансбронхиальной аспирационной биопсией позволяет выполнять ТИАБ ЛУ средостения и корневых ЛУ под контролем эндобронхиального УЗИ.
ТИАБ под контролем эндобронхиального УЗИ превосходит трансбронхиальную аспирационную биопсию по всем характеристикам, а ее общая чувствительность 90%. К заболеваниям, которые также связаны с увеличенными и метаболически активными ЛУ средостения, относят саркоидоз, туберкулез и другие инфекционные процессы, как правило, грибкового, атипичного или вирусного характера (гистоплазмоз, туберкулез и кокцидиоидомикоз среди ДД), что также выступает в пользу необходимости обязательного получения ткани ЛУ.
Эндоскопическое УЗИ пищевода с ТИАБ позволяет выполнить забор образцов из групп ЛУ нижней легочной связки, а также периэзофагеальной и субкаринальной групп (9, 8 и 7). Группы 2 и 4 представляют сложность для забора образцов. Достоверность постановки диагноза «рак легкого» (при наличии) при получении образца ткани посредством комбинирования эндобронхиального УЗИ с ТИАБ и эндоскопического УЗИ пищевода с ТИАБ >90%.
Медиастиноскопия представляет собой оценку ЛУ средостения после хирургического разреза в целях определения поражения опухолью. Стандартом является шейная медиастиноскопия, так как данная процедура позволяет выполнять забор образцов или удалять группы ЛУ 2, 4, 7 и иногда 10. Частота осложнений составляет 2%, с небольшим количеством жизнеугрожающих осложнений. Видеомедиастиноскопия обладает ЧС >97%/97%.
Биопсия является обязательной процедурой для постановки диагноза, а в последние годы — для проведения молекулярных исследований, на основании результатов которых составляют план дальнейшего лечения. Оптимальный метод получения диагностической ткани — осуществление данной процедуры с выбором участка, обеспечивающего максимальный доступ при наименьшем вмешательстве. Несмотря на то что часто ТИАБ бывает достаточно для постановки диагноза и ее можно выполнять при трансторакальном доступе или бронхоскопии, полученного образца зачастую недостаточно для проведения молекулярных исследований.
Поэтому пациентам с подозрением на рак легкого рекомендуется назначать толстоигольную биопсию для получения достаточного количества ткани. В настоящее время осуществляют рутинное тестирование как минимум на мутации EGFR и транслокацию ALK в силу доступности одобренных ЛС для обоих этих онкогенных драйверов, однако также наблюдается быстрое расширение профиля других подлежащих тестированию молекулярных мишеней, которые «поддаются терапии ЛС» (например, ROS1, RET, BRAF и т.д.).
У пациентов с плевральным или перикардиальным выпотом процедуры трансторакальной аспирации жидкости достаточно для диагностики и стадирования. Клеточные блоки, приготовленные из жидкости, можно использовать для проведения молекулярных исследований, однако вероятность успеха зависит от количества жизнеспособных раковых клеток в образце.
Диагностическая ценность цитологического исследования плевральной жидкости у пациентов со злокачественным выпотом - 50-70%. Если повторная аспирация плевральной жидкости не является диагностической, для постановки диагноза может потребоваться процедура видеоторакоскопии. У пациентов с локализованными опухолями легкого, относительно которых возникают подозрения на злокачественность, целесообразно назначение хирургической резекции без диагностической биопсии (при условии исключения всех других возможных диагнозов).
С началом применения молекулярно-таргетированных методов лечения понимание механизмов резистентности стало важным фактором, определяющим последующие методы терапии. В силу этого рекомендуется выполнять забор дополнительных образцов биопсии опухоли в ходе лечения.
3. Лучевая диагностика. Наряду со стандартной лучевой диагностикой ГК может потребоваться оценка дополнительных очагов заболевания в зависимости от жалоб со стороны пациента. Наиболее часто рак легкого метастазирует в контралатеральное легкое, печень, надпочечники, кости и ГМ. Для оценки метастазирования у пациентов с соответствующими симптомами и признаками, а также у пациентов с аденокарциномой легкого размером >3 см и признаками поражения ЛУ средостения рекомендовано назначение лучевой диагностики ГМ.
Для оценки метастазов в ГМ также подходят методы МРТ и КТ-ангиографии, однако МРТ является более предпочтительным методом в силу большей чувствительности. Пациентам с болью в костях или необъяснимым повышением уровня ЩФ в сыворотке крови рекомендуется назначить радионуклидное исследование костной системы.
ПЭТ с 18F-фтордезоксиглюкозой — обязательное исследование в рамках стадирования заболевания у пациентов с локализованным раком легкого. Однако обоснованность использования ПЭТ с 18F-фтордезоксиглюкозой для оценки ответа на противоопухолевую терапию, а также для последующего наблюдения после лечебной терапии в настоящее время является спорной, и данное исследование не рекомендовано для этих целей. МРТ ГК может быть информативна в рамках определения инвазии окружающих структур (например, плечевого сплетения) у пациентов с ЗНО, поражающими верхнюю борозду легкого, но его использование в рамках стадирования обычно ограничивается условиями перед хирургическим вмешательством.
4. Одиночный легочный узел. Лечение легочных узлов различается в зависимости от того, являются ли они солидными (более сильное ослабление сигнала по сравнению с мягкими тканями) или субсолидными (меньшее ослабление сигнала по сравнению с мягкими тканями без затемнения основной структуры легкого на КТ). При узлах более крупного размера КТ-характеристики, указывающие на их злокачественную природу, включают неровные края, нечеткий контур, инвазию в соседние структуры, лимфаденопатию и отдаленные метастазы. В 0,2% случаев при РОГК случайно выявляют бессимптомные легочные узлы диаметром <3 см, так называемые одиночные узлы, на фоне нормальной архитектоники легкого. В 10-70% данные узлы являются ЗНО.
Вероятность их злокачественной природы увеличивается по мере увеличения возраста больного, размера узлов (<4 против >8 мм), скорости роста, наличия курения в анамнезе и изменений размера по сравнению с изображениями, полученными по результатам предыдущей лучевой диагностики. ПЭТ демонстрирует пользу в рамках выявления аномальных узлов средостения у этих пациентов. Легочный узел, размер которого остается неизменным на протяжении >2 лет, с высокой вероятностью является доброкачественным. В случае очагов >8 мм целесообразно назначение серии исследований посредством МСКТ. При подозрениях относительно характера узла следует назначить биопсию (см. рис. 1).
Согласно результатам, полученным в ходе голландско-бельгийского РКИ рака легкого (NELSON), у 5-7% людей, прошедших скрининг на рак легкого с помощью КТ с низкой дозой облучения, на каждом этапе скрининга выявляли новые солидные узлы. Отмечается, что эти новые узлы с высокой вероятностью являются ЗНО, даже несмотря на их небольшой размер. Таким образом, вполне вероятно, что в будущие методические рекомендации включат указания относительно более пристального мониторинга новых узлов, выявленных в ходе серии скрининговых КТ, чем за теми, которые были выявлены на момент первичной лучевой диагностики.
в) Стадирование. Стадирование — наиболее важная составляющая прогнозирования при раке легкого. В настоящее время стадирование осуществляют согласно 7-й редакции Руководства по стадированию рака Американского объединенного комитета по изучению ЗНО (American Joint Committee on Cancer, AJCC) (табл. 2). В данную систему стадирования включили новые категории Т и М для определения стадии рака легкого на основе профиля TNM (первичная опухоль, регионарные ЛУ, отдаленные метастазы) пациента. Категорию Т присваивают на основе размера опухоли: <2, 2-3, 3-5, 5-7 и >7 см.
В рамках ранее используемой системы опухоли классифицировали на основе размера <3 или >3 см. В настоящее время сателлитные узлы, локализованные в той же доле, что и первичная опухоль, классифицируют в качестве ТЗ, а локализованные в другой доле ипсилатерального легкого — в качестве Т4. При наличии злокачественного плеврального или перикардиального выпота заболевание классифицируют в качестве Ml. При наличии метастазов в ГК заболевание классифицируют в качестве M1а, а вне ГК — в качестве М1b, так как тип М1а сопряжен с несколько лучшим прогнозом, нежели М1b. Категории, используемые в рамках оценки ЛУ, не были подвергнуты изменениям по сравнению с прежней версией системы стадирования.
Система стадирования TNM в настоящее время также рекомендована для классификации МРЛ, учитывая, что она достаточно точно позволяет определить прогноз. Ранее МРЛ классифицировали на ограниченную или обширную стадии в зависимости от возможности проводить лучевую терапию опухоли с помощью одного порта облучения. В КР по лечению локализованного МРЛ не внесли каких-либо изменений.
Видео изменения на рентгенограмме и КТ при раке легкого
