а) Определение. Рак легкого, или бронхогенная карцинома, — это пролиферативное ЗНО, первично возникающее из респираторного эпителия. Рак легкого обычно подразделяют на две основные гистологические группы: НМРЛ, на который приходится 85% всех случаев, и МРЛ. Также существует несколько других менее распространенных ЗНО легких, среди которых карциноидные опухоли, первичные саркомы легкого, лимфома.
б) Эпидемиология. В настоящее время рак легкого является ведущей причиной смертности от рака во всем мире: ежегодно диагностируют около 1,3 млн новых случаев ЗНО (12% всех раковых заболеваний) и около 1,1 млн случаев летальных исходов от данного заболевания. Рак легкого является наиболее распространенным ЗНО среди мужчин (уровень заболеваемости — 35,5:100 000), а среди женщин (12,1:100 000) по распространенности он уступает только раку МЖ, шейки матки и толстой кишки.
За последние два десятилетия в западных странах наблюдается снижение заболеваемости и смертности от рака легкого среди мужчин, однако данные показатели продолжают расти в развивающихся странах.
Что касается женщин, в большинстве регионов мира наблюдается увеличение показателей смертности от рака легкого. Самый резкий рост заболеваемости и смертности от рака легкого наблюдается в Китае, где за последние 30 лет число смертей по причине данного ЗНО увеличилось на 465%.
1. Факторы риска. Курение сигарет — основной фактор риска развития рака легкого: 85% пациентов с данным ЗНО — заядлые курильщики табака, 50% из которых являются бывшими курильщиками (согласно определению, они не курили в течение >12 мес до постановки диагноза). Риск развития рака легкого коррелирует с количеством сигарет, выкуриваемых в день, и общей продолжительностью курения.
Пациенты со стажем курения >20-30 пачка/лет (1 пачка сигарет/день в течение 20-30 лет) имеют повышенный риск развития рака легкого. Согласно результатам полного геномного секвенирования, величина мутационной нагрузки в образцах аденокарциномы легкого у людей, которые никогда не курили, на логарифмический порядок ниже, чем в образцах легких курильщиков (людей со стажем курения). Характерные трансверсии цитозин-аденин (С → А) нуклеотидов связаны с воздействием табака и наблюдаются преимущественно при аденокарциномах легкого у курильщиков, по сравнению с теми, кто никогда не курил.
С момента публикации первого отчета главного хирурга США о вреде курения в 1964 г. наблюдается значительное снижение курения сигарет в США, в отличие от развивающихся стран и стран третьего мира, где распространенность курения продолжает ↑ тревожными темпами.
Таким образом, можно прогнозировать увеличение количества ежегодно диагностируемых случаев рака легкого в течение следующих нескольких десятилетий, и, согласно оценкам, к 2030 г. большинство случаев рака легкого будет регистрироваться в странах, отличных от США и Европы.
Отказ от курения способствует постепенному снижению риска развития рака легкого, однако он не достигает уровня, аналогичного у никогда не курившего человека. Еще одним фактором риска, на который приходится ~1% всех случаев рака легкого, является пассивное курение.
Поскольку рак легкого развивается только у ~11% заядлых курильщиков, важную роль также отводят генетической предрасположенности к данному заболеванию. У людей с семейным анамнезом раннего рака легкого (<60 лет) риск развития заболевания больше в 2 раза. У женщин при уровне курения, аналогичному мужчинам, наблюдается более высокий риск развития рака легкого, однако причины этого остаются неясными. В последние годы рак легкого диагностируют у все большего количества людей, которые никогда не курили. Причина этого в настоящее время неясна.
У них с большей вероятностью есть определенные генетические изменения в опухоли, такие как мутации в гене, кодирующем EGFR, и перестройка в гене, кодирующем ALK. Длительный контакт с асбестом в 4 раза увеличивает риск развития рака легкого, при этом курение сигарет дополняет этот риск. Между воздействием асбеста и развитием рака легкого, как правило, проходит несколько десятилетий, причем сам риск зависит от продолжительности воздействия, а также от количества и типа асбестового волокна.
Согласно Агентству по охране окружающей среды и ВОЗ, все формы асбеста являются канцерогенными. По этой причине использование асбеста запрещено почти в 50 странах.
Облучение радоном также является причиной развития 5-8% случаев рака легкого. В некоторых географических регионах наблюдается высокое воздействие радона в результате радиоактивного распада урана. Согласно рекомендациям Агентства по охране окружающей среды, безопасной концентрацией радона в окружающей среде считается уровень <4 пикокюри/л воздуха, и разработан ряд простых методов, позволяющих уменьшить воздействие радона выше этого порогового значения.
Воздействие ионизирующего излучения в рамках лучевой терапии или частых процедур по лучевой диагностике также сопряжено с более высоким риском развития рака легкого, в отличие от воздействия металлов (мышьяк, никель и хром), кремнезема и общего загрязнения воздуха, включая биотопливо (уголь и древесный дым). Согласно результатам исследования, ВИЧ-положительный статус приводит к повышению риска развития рака легкого с HR 3,6.
в) Патофизиология:
1. Патология. В широком смысле рак легкого подразделяют на НМРЛ и МРЛ в силу различных биологических характеристик и ответа на XT этих двух подгрупп. К НМРЛ относятся следующие подтипы: аденокарцинома, плоскоклеточная карцинома и крупноклеточная карцинома. За последние несколько лет обнаружили наличие явных различий между гистологическими подтипами НМРЛ, при этом все большее внимание уделяют возможности определения гистологического подтипа по диагностическим образцам.
В настоящее время аденокарцинома является наиболее распространенным гистологическим подтипом рака легкого: ее чаще всего диагностируют у людей, которые никогда не курили. Наблюдается постепенное увеличение показателей заболеваемости этим типом рака. За последние два десятилетия количество пациентов с данным типом НМРЛ превосходит количество пациентов с плоскоклеточным раком, и в настоящее время на его долю приходится 50% всех вновь диагностированных случаев рака легкого в США.
Аденокарцинома чаще приводит к возникновению отдаленных метастазов по сравнению с плоскоклеточным вариантом НМРЛ. В 2011 г. разработана новая система классификации аденокарциномы легкого, согласно которой аденокарциномы подразделяют на преинвазивные, минимально инвазивные и инвазивные типы. Термином «атипичная аденоматозная гиперплазия» обозначают локализованное пролиферативное очаговое поражение, состоящее из атипичных пневмоцитов II типа или клеток Клара, размером <5 мм.
«Аденокарцинома in situ» представляет собой очаговое поражение размером ≤3 см без каких-либо инвазивных характеристик. Это заболевание ранее обозначали термином «бронхиолоальвеолярная карцинома» или «неинвазивная аденокарцинома». Поражения размером <3 см с преимущественно липидным рисунком и с инвазией <5 мм в наибольшем размере обозначают термином «минимально инвазивная аденокарцинома». Аденокарцинома in situ и минимально инвазивная аденокарцинома сопряжены с показателями 5-летней выживаемости >95% при лечении посредством хирургической резекции, в силу чего установление точного патологического диагноза играет крайне важную роль.
На инвазивную аденокарциному приходится 90% всех случаев аденокарциномы. В зависимости от преобладающих характерных признаков, ее классифицируют на следующие типы: липидная, ацинарная, папиллярная, микропапиллярная или солидная с образованием муцина.
Наблюдается снижение заболеваемости плоскоклеточным раком легкого в США, что, по всей вероятности, обусловлено изменениями привычки к курению среди населения. Плоскоклеточные опухоли легкого обычно центральные, и их почти всегда выявляют у пациентов с длительным стажем курения. Плоскоклеточная дисплазия и плоскоклеточная карцинома in situ представляют собой преинвазивные опухоли, которые могут прогрессировать до инвазивного типа.
Иммуногистохимические исследования также играют важную роль в определении гистологического подтипа НМРЛ. Образцы аденокарциномы обычно окрашиваются положительно на цитокератин 7, тиреоидный фактор транскрипции-1 (TTF-1) и напсин-А, а также отрицательно на цитокератин 20. Большинство плоскоклеточных опухолей окрашиваются положительно на р40 и р63, члены семейства белков р53, а аденокарциномы иногда положительно окрашиваются на р6З. Согласно этим данным, для точного определения гистологического подтипа рака легкого исследование диагностических образцов пациентов выполняют с использованием панели маркеров, включающей TTF-1, р63 и р40 (табл. 1). На крупноклеточную карциному приходится 3-4% всех случаев НМРЛ. Данный тип характеризируется высокой частотой митозов и некрозов, а также морфологическими особенностями НМРЛ.
Крупноклеточные опухоли положительно окрашиваются на маркеры нейроэндокринных опухолей (хромогранин А и синаптофизин). В силу того что этот гистологический подтип часто трудно диагностировать с высокой однозначностью (в силу обилия некротической ткани и плохой степени дифференциации), для более точной диагностики необходимо получить надлежащий образец ткани. Крупноклеточная карцинома часто характеризуется агрессивным клиническим течением и низкими показателями выживаемости, даже при выявлении на ранней стадии. Развитие крупноклеточной карциномы в высокой степени обусловлено курением в анамнезе.
На МРЛ приходится 13% всех случаев рака легкого в США, а в течение последних трех десятилетий наблюдается постепенное снижение заболеваемости данным типом рака. Развитие МРЛ в высокой степени обусловлено курением, и данный тип рака легкого очень редко диагностируют у некурящих людей. Патологоанатомическая диагностика может представлять сложность в силу большого количества некротической ткани, однако данный диагноз устанавливают на основании характерных признаков, таких как высокая степень митозов и некрозов. Диагностическое обследование на МРЛ включает иммуноокрашивание на TTF-1, хромогранин, синаптофизин и CD56. В 15% образцов МРЛ наблюдается смешанная морфология с компонентами НМРЛ.
2. Молекулярная патология. В последние годы у пациентов с раком легкого выявили ряд молекулярных нарушений. Многие из них стали новыми мишенями в рамках таргетной терапии, что еще больше подтверждает необходимость получения полноценного образца опухолевой ткани для проведения молекулярных исследований, являющихся важным компонентом диагностики рака легкого. Благодаря современным геномным методам достигнуто лучшее понимание молекулярных особенностей, которые объясняют давно признанную клиническую гетерогенность рака легкого и способствуют индивидуализации подходов к лечению данного заболевания.
2.1 Онкогены. Почти у 2/3 пациентов с аденокарциномой легкого наблюдается наличие онкогенной мутации, которая потенциально может выступать в качестве мишени ряда ЛС (см. рис. 1, А). Наиболее часто наблюдаются мутации в генах KRAS, EGFR, BRAF, HER2, МЕТ и PIK3CA, а также транслокации генов ALK, RET и ROS1. Мутации в гене KRAS наблюдаются у 25% пациентов с аденокарциномой легкого, как правило, обусловленной курением сигарет. Наиболее частые локализации мутации в гене KRAS включают кодоны 12, 13 и 61, что приводит к заменам аминокислот, вызывая нарушение активности ГТФазы и конститутивную активацию передачи сигналов по сигнальному пути RAS. Прогностическое значение мутации в гене KRAS у пациентов с раком легкого неоднозначно.
Рисунок 1. Измененные сигнальные пути при раке легкого. А. Значительно мутировавшие сигнальные пути при аденокарциноме легкого. ALK — киназа анапластической лимфомы; EGFR — рецептор эпидермального фактора роста; ЕРНА/В — А-/В-эфрин; FGFR — рецептор фактора роста фибробластов; INSR — рецептор инсулина; KRAS — вирус саркомы Кирстен крыс; NTRK — нейротрофическая тирозинкиназа; PIK3CA — каталитическая СЕ α-фосфатидилинозитол-4,5-бифосфонат-3-киназа
Среди пациентов с аденокарциномой легкого мутации EGFR наблюдаются у 15 и 40% представителей европеоидной и азиатской расы соответственно. Делеционные мутации в экзоне 19 и точечные мутации в экзоне 21 локализованы в тирозинкиназном связывающем домене рецептора и приводят к конститутивной активации сигнального пути, способствуя пролиферации, уклонению от апоптоза и усилению ангиогенеза. Пациенты с мутациями, активирующими EGFR, могут получить устойчивую и длительную клиническую пользу от лечения ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) EGFR. Однако большая часть пользы ограничена с точки зрения продолжительности, и в течение 12-24 мес у 60% из этих пациентов развивается вторичная мутация в экзоне 20 (Т790М), которая является причиной развития устойчивости к терапии ИТК EGFR.
Эта мутация также может быть обнаружена de novo у некоторых пациентов с аденокарциномой легкого наряду с мутацией экзона 19 или 21 до того, как пациент получил терапию ИТК EGFR.
Другой распространенный механизм формирования приобретенной устойчивости к терапии ИТК EGFR — амплификация рецептора фактора роста c-Met.
У 5% пациентов с аденокарциномой легкого наблюдается перестройка генов, вовлекающих ALK. Клинические признаки, связанные с транслокацией гена ALK, включают отсутствие курения в анамнезе, гистологию аденокарциномы, характеристики перстневидных клеток по результатам гистопатологической оценки и более молодой возраст. Ген слияния является результатом инверсии или транслокации белка, ассоциированного с микротрубочками, 4 (EML4) с геном ALK и приводит к активации нижестоящих сигналов, которые могут подавляться специфическими ингибиторами киназы ALK.
Кризотиниб, ингибитор ALK, вызывает объективный ответ опухоли почти у 2/3 пациентов. Транслокацию гена ALK можно обнаружить посредством флюоресцентной гибридизации in situ, часто выполняемой в дополнение к иммуногистохимии. В 1% образцов аденокарциномы легкого наблюдаются и другие нарушения слияния, вовлекающие гены RET и ROS1. Примечательно, что мутации в генах EGFR и KRAS, а также перестройки гена ALK обычно являются взаимоисключающими. Плоскоклеточная карцинома характеризуется совершенно отличным спектром молекулярных нарушений (см. рис. 1). Результаты недавних исследований в рамках проекта «Атлас ракового генома» (The Cancer Genome Atlas, TCGA) свидетельствуют о том, что наиболее часто наблюдаются мутации в генах р53, PTEN, PIK3CA, КЕАР1, DDR2 и RB1.
Кроме того, в 10-20% случаев плоскоклеточного рака легкого наблюдается амплификация гена рецептора фактора роста фибробластов (FGFR). Многие из этих аномалий открывают потенциальные возможности для таргетной терапии. Доступность высокотехнологичного геномного секвенирования позволила выявить до сих пор неизвестные молекулярные нарушения, открывая новые терапевтические мишени в рамках лечения рака легкого. Все чаще проведение «мультиплексного» одновременного тестирования на ряд молекулярных маркеров с использованием ограниченного количества опухолевой ткани меняет парадигму лечения НМРЛ. Согласно КР Международной ассоциации по изучению рака легкого (International Association for the Study of Lung Cancer), всем пациентам с впервые выявленной аденокарциномой легкого продвинутой стадии следует назначать рутинное тестирование на мутацию EGFR и транслокацию ALK.
В настоящее время отсутствуют КР относительно выполнения рутинного молекулярного тестирования пациентам с опухолями плоскоклеточной гистологии, однако продолжаются РКИ, направленные на изучение применения этого подхода. В силу отсутствия одобренных FDA США молекулярно-таргетированных методов терапии плоскоклеточного рака данное заболевание рекомендуется лечить с применением стандартной XT.
2.2 Гены-супрессоры опухолей. При раке легкого часто наблюдается потеря функции нескольких генов-супрессоров опухолей, включая р53, Rb, LKB1, и ряда генов, обнаруженных на коротком плече хромосомы 3 (Зр). Мутация или потеря р53 коррелирует с курением сигарет, а также они наблюдаются при некоторых предопухолевых очаговых поражениях легкого. Мутации р53 достаточно часто наблюдаются у пациентов с НМРЛ (50%) и МРЛ (80%). Мутации в гене LKB1 также являются достаточно распространенным явлением при НМРЛ. Ген STK11/LKB1, который кодирует серин/треониновую протеинкиназу, регулирует полярность клеток и действует в качестве супрессора опухолей. Одна из самых ранних генетических аномалий при раке легкого возникает во время делеции генетического материала на хромосоме 3р (р14-р23). Делеция наблюдается у 50% пациентов с НМРЛ и у 90% пациентов с МРЛ.
Ген FHIT (хрупкий белок триад гистидина) (3р14.2), нарушения которого наблюдаются при многих формах рака легкого, может функционировать в качестве гена-супрессора опухоли, ограничивая рост опухоли и усиливая апоптоз. У 90% пациентов с МРЛ наблюдается отсутствие экспрессии белка Rb по причине мутации или делеции. При НМРЛ обычно наблюдается экспрессия Rb, но при фосфолировании Rb может происходить неконтролируемое деление клеток.
2.3 Эпигенетика. Под термином «эпигенетика» подразумевается изменение экспрессии генов, которое передается по наследству, но не связано с изменением последовательности ДНК. При раке легкого достаточно часто наблюдаются эпигенетические модификации, включающие изменения в метилировании ДНК, а именно гипометилирование, нарушение регуляции ДНК-метилтрансферазы I и гиперметилирование. При НМРЛ наблюдается метилирование генов р16, RARB, RASSFIA, MGMT (метилгуанин-метилтрансфераза) и ассоциированной со смертью протеинкиназы (DAP-киназа). Гиперметилирование при раке легкого часто может способствовать выключению генов-супрессоров опухоли, тем самым приводя к нарушению регуляции роста клеток.
Выключение генов-супрессоров опухолей в гистологически нормальных ЛУ у пациентов с операбельным НМРЛ связано с более высокой вероятностью рецидива заболевания.
Видео этиология, патогенез рака легкого и мезотелиомы
