Бабезиоз — это протозойное заболевание, схожее с малярией, вызываемое спорозойными паразитами из рода Babesia, которые переносятся иксодовыми клещами.
а) Эпидемиология. За редким исключением Babesia spp. передаются через клещей. Таким образом, в случаях если пациент в анамнезе имел контакт с клещами, а при обследовании у него отмечаются лихорадка и отклонения гематологических показателей, то при проведении ДД всегда следует думать о возможном бабезиозе. Существуют три универсальные эпидемиологические модели. Первая включает передающийся через грызунов вид Babesia microti, представляющий собой комплекс видов, распространенных в голарктической области.
Каждый год с 2011-2014 гг. в северо-восточной части США регистрировались в среднем 1400 случаев бабезиоза, вызванного В. microti, а верхние штаты Среднего Запада были отмечены CDC, как подлежащие регистрации по инфекционному заболеванию. Для сравнения: в США ежегодно регистрируется около 30 000 случаев болезни Лайма, хотя и бабезиоз, и болезнь Лайма считаются заболеваниями, которые частично не регистрируются. Переносчик В. microti тот же, что и при болезни Лайма, — черноногий клещ, Ixodes dammini, известный также как северная популяция I. scapularis.
И действительно, часто бабезиоз и болезнь Лайма выступают как сопутствующие заболевания. Риску подвержены как иммунокомпетентные лица, так и ИКП. В последнее десятилетие было зарегистрировано увеличение случаев инфицирования В. microti и распространение инфекции в США из первоначальных очагов в прибрежной части Новой Англии и Верхнего Среднего Запада. Таким образом, возможно обнаружение случаев бабезиоза везде, где есть интенсивные зоонозные очаги болезни Лайма.
Кроме того, случаи бабезиоза, вызванного В. microti или В. microti-подобного заболевания были зарегистрированы в Австралии, Канаде, Китае, Германии, Японии, Польше, Испании, Южной Африке и Тайване; переносчики заболевания четко идентифицированы не были. Вторая модель представлена случаями бабезиоза, вызванного Babesia divergens или В. divergens-подобными или близкородственными видами (например, Babesia venatorum), которые были зарегистрированы в Азии и Европе. Почти все случаи в Европе отмечались у пациентов со спленэктомией, на территориях, где распространены собачьи клещи (Ixodes ricinus) и олени.
Недавно выяснилось, что В. venatorum является эндемичным паразитом на северо-востоке Китая. Несколько случаев В. divergens-подобных инфекций (обозначаемых как МО-1) были описаны в США. Третья модель бабезиоза включает спорадические случаи, вызванные разнообразными видами Babesia spp. К ним относятся Babesia duncani (WA-1) и паразиты СА-типа в западной части США; Babesia motasi-подобная инфекция (КО-1) в Корее; неидентифицированная или недостаточно описанная Babesia spp. из Китая, Колумбии, Египта, Индии, Мексики, Мозамбика и Южной Африки.
Несмотря на то что известные зоонозные переносчики-клещи (I. dammini, I. ricinus) обладают выраженной сезонной активностью (май — август) и большинство зарегистрированных случаев приходятся на этот период, бабезиоз может выявляться в любое время года. Было зарегистрировано >230 случаев бабезиоза, вызванного В. microti и полученного в результате трансфузии, и 3 случая, вызванных В. duncani. Считается, что фактическое число случаев значительно больше.
Бабезиоз в настоящее время — это самое частое гемотрансфузионное заболевание в США, причем число таких случаев, в том числе со смертельным исходом, неуклонно растет. Случаи регистрируются в течение всего года; около 10% — в неэндемичных районах, так как туда экспортируется кровь, зараженная бабезией, или лица, зараженные в эндемичных районах, позднее сдают кровь в районах неэндемичных. Было зарегистрировано несколько случаев бабезиоза, приобретенного трансплацентарно.
б) Патофизиология. Патофизиология инфекции Babesia непосредственно связана с развитием паразитемии. Паразитемия периферической крови достигала >70%, хотя в большинстве случаев держалась в пределах 0,5-5%.
Избыточная продукция провоспалительных цитокинов, по всей видимости, лучше всего объясняет наиболее частые клинические проявления, к которым относятся лихорадка, потливость, озноб, головная боль, миалгии, тошнота, рвота, диарея и бледность кожных покровов. Этого не наблюдается, если лизис эритроцитов происходит по причинам, не связанным с инфекцией, а это предполагает, что мерозоиты служат своеобразным триггером провоспалительного каскада.
Во время острой фазы инфекции В. microti отмечается повышенная концентрация в сыворотке ФНО, а также IFN-γ, IL-2 и IL-6, Е-селектина, молекул адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа и молекул межклеточной адгезии 1-го типа, которые возвращаются к исходному уровню в течение 3 мес после разрешения инфекции.
Тяжелое заболевание, которое вызывает Babesia, включает сложный спектр метаболических отклонений и дисфункций органов. Заболевание легких — наиболее частое осложнение у людей с тяжелой инфекцией Babesia, при котором до 20% пациентов страдают от некардиогенного отека легких. По-видимому, легочные осложнения при бабезиозе вызываются, по меньшей мере в части случаев, провоспалительными цитокинами. Похоже, что заболевание легких и других органов-мишеней вызвано явлениями стаза в кровеносных сосудах.
в) Клинические проявления. Примерно 1/4 часть инфекций В. microti у взрослых и 1/2 инфекций у детей протекают в субклинической форме. Эта оценка сделана на основе эпидемиологического исследования, в котором определялась частота сероконверсии у лиц, не предъявлявших жалоб, в летний период сезонной передачи, в сочетании с тщательным учетом симптоматических случаев. Большинство пациентов испытывают легкие и умеренные симптомы, которые длятся ~1 нед. Недомогание, потеря аппетита, слабость, повышенная ТТ (до 40 °C), гипергидроз и миалгии развиваются постепенно.
Сообщалось также о тошноте, рвоте, головной боли, потрясающем ознобе, эмоциональной лабильности, депрессии, гемоглобинурии и гиперестезии.
При физикальном обследовании выявляются повышение ТТ, бледность кожных покровов, спленомегалия и гепатомегалия. Отклонения лабораторных показателей включают анемию, тромбоцитопению и лейкопению. Паразитемия, как правило, колеблется от едва определяемой при исследовании мазка крови до 5% у ранее ЗЛ, но может достигать 85% у пациентов после спленэктомии и при других иммунодефицитных состояниях. В более тяжелых случаях в сыворотке могут быть повышены уровни ЛДГ, билирубина и трансаминаз. Стойкое рецидивирующее заболевание может возникнуть у ИКП при длительном течении процесса, несмотря на многократные курсы АБТ.
Уровень летальности для бабезиоза, вызванного В. microti, у госпитализированных пациентов оценивается в пределах 6-9%, но может достигать и 20% у ИКП, включая лиц, контаминированных при гемотрансфузии. Обзор базы данных программы медицинского страхования Medicare (2006-2013 гг.) выявил, что ~1% из 10 000 пациентов >65 лет умерли в течение 30 дней после установления диагноза. Тяжелый бабезиоз обычно развивается только у пациентов с аспленией, ЗНО, сопутствующей инфекцией и коинфекцией ВИЧ, трансплантированными органами, иммуносупрессивной терапией или у младенцев <2 мес и у взрослых >50 лет.
Примерно у 1/3 пациентов с бабезиозом в случае асплении без аутоиммунного заболевания в анамнезе может быть аутоиммунная гемолитическая анемия с синдромом тепловых агглютининов.
Случаи бабезиоза, вызванного В. divergens, во всяком случае часть из них, имеют тенденцию к тяжелому течению; они преимущественно были зарегистрированы у ИКП. Практически все европейские пациенты с инфекцией В. divergens имели в анамнезе спленэктомию; ~1/3 из них умерли. У данных пациентов наблюдается острое начало заболевания с гемоглобинурией, персистирующим непериодическим повышением ТТ (от 40 до 41 °C), потрясающим ознобом, проливным потом, головной болью и миалгией, а также болью в поясничной области и животе.
Могут отмечаться рвота и диарея. Внезапно может развиться легочная, ОПН или печеночная недостаточность. В летальных случаях у пациента развивается кома с СПОН. В. duncani, В. venatorum и В. divergens — подобные инфекции часто отмечаются у ИКП и сопровождаются подобным тяжелым течением. Инфекция В. venatorum, напротив, у 48 иммунокомпетентных пациентов на северо-востоке Китая была схожа с инфекцией В. microti при полном выздоровлении всех пациентов, включая семь пациентов, госпитализированных в стационар.
г) Диагностика. В основе диагностики бабезиоза лежат эпидемиологические и клинические результаты обследований, которые подтверждаются лабораторными анализами. Их необходимо назначать пациентам, проживающим или выезжавшим в регионы, эндемичные в отношении Babesia, либо пациентам, перенесшим гемотрансфузии в течение последних 6 мес, чьи клинические проявления соответствуют клинике бабезиоза.
Диагноз может подтверждаться исследованием мазка крови, окрашенного по Романовскому-Гимзе, на наличие паразитов в эритроцитах. У ИКП паразитемия, как правило, >1 инфицированной клетки в п.з. в иммерсионном масле, поэтому легко определяется. При бабезиозе, вызванном В. microti (см. рис. 1), может потребоваться исследование препарата в течение 10 мин или нескольких препаратов, чтобы насчитать 200 лейкоцитов (которые не инфицируются, но служат маркерами попытки), а также повторные мазки 2 р/сут. Оптимальной является стандартная окраска по Романовскому-Гимзе (Райту) с использованием протоколов для малярии.
Рисунок 1. Babesia microti. Инфекция у человека, остров Нантакет. Преобладание кольцевых форм с кластером внеэритроцитарных паразитов (стрелка), свободно циркулирующих в плазме
Включения паразитов главным образом ограничиваются окрашенными преципитатами (которые можно определить по их присутствию в образцах плазмы между клетками), тельцами Хауэлла-Жолли или Хайнца либо тромбоцитами, «наложенными» на эритроциты, вокруг которых при таком окрашивании всегда визуализируется светлое гало.
У Babesia spp. определяются четкий хроматин и слабоокрашенная цитоплазма (см. рис. 2). Хроматин может быть ошибочно принят за молодые малярийные трофозоиты. Ни в малярийных, ни в бабезийных кольцах не содержится гемозоин (малярийный пигмент), поэтому это не самый надежный признак, по которому их можно отличить друг от друга. Парные грушевидные паразиты, соединенные в виде латинской буквы V, предполагают наличие В. divergens или В. divergens-подобной инфекции (см. рис. 2). Кольца разных размеров могут быть визуализированы у всех видов. Наряду со скоплениями внеклеточных паразитов в отдельных эритроцитах часто можно увидеть множество паразитов.
Рисунок 2. Диагностика инфекции Babesia. А. Типичное поле зрения при микроскопии тонкого мазка — видны кольцевые формы В. microti с вакуолью или «белесой» цитоплазмой, отделенной интенсивно окрашенным, четким хроматином. В. В. divergens-подобные (МО-1) формы паразитов с четкими кольцами; сросшиеся формы и парные грушевидные формы паразитов отмечены стрелками. C. Тетрадные формы В. microti. D. МО-1, классический мальтийский крест (микроскопический мазок пациента с МО-1)
Тетрадные формы (см. рис. 2) и формы в виде мальтийского креста (см. рис. 2) являются диагностическими, но редко наблюдаются при бабезиозе, вызванном В. microti. Они чаще встречаются при инфекциях В. duncani или инфекциях типа СА.
ПЦР — более чувствительный анализ, чем мазки крови в случае рассеянной паразитемии, и может не уступать и даже превосходить исследование мазка крови при постановке диагноза в клинической практике. ПЦР в режиме реального времени позволяют подтвердить диагноз почти так же быстро, как и микроскопия при дополнительном преимуществе более высокой чувствительности.
Серологическое исследование помогает в диагностике инфекции В. microti. Непрямая РИФ с использованием АГн инфицированных эритроцитов хомяка обладает высокими ЧС и в настоящее время считается серологическим методом выбора. Анализ парных образцов сыворотки, взятых в острых случаях, и у реконвалесцентов более эффективен для подтверждения инфекции В. microti. Наличие паразит-специфического IgM может указывать на острую инфекцию у пациента даже при отсутствии очевидной паразитемии. Серология, как правило, помогает в диагностике бабезиоза, вызванного В. divergens (несмотря на то что непрямая РИФ является методом, обладающим высокими ЧС), при быстрой естественной динамике заболевания.
Поскольку паразитемия появляется перед развитием гуморального ответа, а время дупликации В. divergens может быть <8 ч, лечение должно быть начато немедленно на основании клинических подозрений и результатов первоначальных лабораторных анализов.
Серологические исследования при инфекции В. duncani осложняются высоким числом ложноположительных результатов и особенно зависят от тщательного определения диагностического порога разведения. АГн для других Babesia spp., поражающих человека, недоступны.
Известными переносчиками бабезиоза человека являются клещи, которые также являются переносчиками возбудителей болезни Лайма, гранулоцитарного анаплазмоза человека, Borrelia miyamotoi, Ehrlichia muris-подобной инфекции и вируса клещевого энцефалита. Поэтому у всех пациентов с бабезиозом следует исключать сопутствующую инфекцию. Острое заболевание у пациентов с бабезиозом и сопутствующей болезнью Лайма протекает более тяжело и труднее поддается лечению, чем у пациентов с изолированной болезнью Лайма.
д) Лечение. У иммунокомпетентных пациентов обычно развивается инфекция В. microti от легкой до умеренной степеней тяжести. Лечение для таких пациентов должно состоять из комбинации [атоваквон: внутрь 750 мг 2 р/сут 7-10 дней + азитромицин: внутрь с 500-1000 мг, затем 250 мг/сут 7-10 дней]. Для ИКП доза азитромицина должна быть увеличена до 600-1000 мг/сут 7-10 дней. Проспективное РКИ показало, что лечение [атоваквон + азитромицин] так же эффективно, как и терапия [клиндамицин + хинин], но с меньшими побочными эффектами.
Тяжелый бабезиоз обычно развивается у ИКП, включая недоношенных детей, лиц, >50 лет, лиц со спленэктомией, ЗНО, ВИЧ-инфекцией или пациентов, принимающих иммунодепрессанты. При тяжелом бабезиозе рекомендуется 7-10-дневный курс комбинированного лечения [атрваквон: внутрь 750 мг 2 р/сут + азитромицин: 500 мг в/в]. Альтернативная комбинация - [клиндамицин: 300-600 мг в/в Q6H + хинин: 650 мг внутрь Q8H].
При случайном выявлении паразитов (например, при развернутом анализе крови, выполняемом вручную, или в центре переливания крови, где выполняется профилактический скрининг) у ЗЛ лечение не назначается.
Лечение иногда может быть неэффективным у пациентов, находящихся в группе высокого риска, или у тех, кто вынужден прервать лечение хинином из-за побочных эффектов, таких как выраженный звон в ушах и расстройство ЖКТ, а также при редко встречающейся резистентности к атоваквону и азитромицину. Пролонгированное лечение может потребоваться для устранения паразитемии у отдельных ИКП, включая пациентов с В-клеточной лимфомой и другими заболеваниями, которые подвергаются терапии ритуксимабом; у онкопациентов со спленэктомией; у пациентов с трансплантированными органами или стволовыми клетками; у пациентов с ВИЧ/СПИДом.
В таких случаях должна использоваться комбинированная терапия, которая включает >2 АБ: артемизинин, атоваквон, азитромицин, клиндамицин, доксициклин, атоваквон-прогуанил (Маларон), пентамидин, хинин и триметоприм-сульфаметоксазол.
Как только была определена эффективная комбинация, ее следует продолжать >6 нед и еще 2 нед после того, как Babesia не визуализируется в мазке крови, или после отрицательных результатов ПЦР образцов крови. Другие ЛП показали свою эффективность в отношении В. microti в лабораторных моделях (например, робенидин, примахин, артесунат и эндохинподобные хинолоны), но ожидают клинических испытаний.
Обменное переливание крови должно назначаться тяжелобольным пациентам с паразитемией >10%, признаками тяжелого гемолиза или СПОН. В случаях крайне тяжелого бабезиоза назначают частичное или полное обменное переливание крови (1-3 объема) и лечение [атрваквон + азитромицин]. Аферез может помочь в снижении уровня циркулирующих патогенных факторов (например, воспалительных продуктов, высвобождаемых паразитом).
е) Профилактика. Профилактика направлена на снижение риска укусов клещей. ИКП должны уделять особенно тщательное внимание личной защите и стараться избегать пребывания в высокоэндемичных районах, таких как прибрежные районы Новой Англии и остров Лонг-Айленд в США, в период май — июль, когда риск контакта с клещами максимален. Использование репеллентов, например диэтилто-луамида, или нанесение на одежду перметрина значительно сократит риск укусов клещей. Эти средства необходимо наносить на обувь, носки и штанины брюк.
Избежать укусов клещей и прикрепления их к одежде можно, если надевать одежду с длинными рукавами и заправлять штанины в носки. Необходимо ежедневно проводить осмотр на предмет прикрепившихся к телу клещей; легче всего это сделать, определяя на ощупь на намыленной коже новые бугорки во время приема душа.
Все прикрепившиеся клещи должны быть немедленно удалены; лучше всего это сделать путем извлечения обычном пинцетом, как показано в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше. Как и при болезни Лайма, для эффективной инокуляции спорозоитов Babesia клещ должен быть прикреплен к телу как минимум в течение 36-48 ч. Коллективная профилактика должна быть сосредоточена на информировании людей о риске клещевых инфекций, уменьшении ареала обитания клещей (сбор листьев и уход за приусадебными участками) или снижении численности животных, которые являются репродуктивными хозяевами для клещей.
Сокращение поголовья оленей снижает численность длинноногого клеща — переносчика В. microti. Скрининг донорской крови на АТл к В. microti и ДНК В. microti (с помощью ПЦР) позволяет снизить риск трансфузионного бабезиоза.
ж) Прогноз. Тяжелый бабезиоз может привести к летальному исходу, однако другие долгосрочные последствия у пациентов, получавших адекватное лечение, не отмечались. У большинства пациентов, завершивших полный курс лечения, ДНК В. microti в течение 3 мес не определяется методом ПЦР. Исследования на лабораторных мышиных моделях показали, что при бабезиозе не формируется защитный иммунитет, хотя длительность и интенсивность последующих инфекций снижены. Сообщалось о повторных инфекциях, как правило, у ИКП.
