Амебиаз — протозойная кишечная инвазия, развивается в результате заражения Entamoeba histolytica. Амебы могут вызывать бессимптомную колонизацию кишечника, диарею, дизентерию и колит, а также распространяться за пределы кишечника и приводить к развитию абсцесса печени и (реже) ГМ (рис. 1).
Рисунок 1. Жизненный цикл Entamoeba histolytica. Инфекция обычно начитается с заглатывания воды или пищи, зараженной фекалиями, содержащими цисты Е. histolytica. Цистные формы паразита выживают при прохождении через желудок и тонкую кишку. Выход цист осуществляется в просвет кишечника, где формируются подвижные и потенциально инвазивные трофозоиты. При большинстве случаев инфекции трофозоиты скапливаются в слое слизи кишечника и формируют новые цисты, что приводит к саморазрешающейся и бессимптомной инфекции. В некоторых случаях, однако, прикрепление к эпителию кишки и его лизис при участии галактозы и N-ацетил-D-галактозамина (Gal/GalNAc) — специфического лектина — инициирует инвазию кишечника трофозоитами. Нейтрофилы, реагирующие на инвазию, принимают участие в защите клеток на местном уровне. После инвазии кишечного эпителия может начаться распространение паразита за пределы кишечника — в брюшину, печень и другие локализации. Факторы, контролирующие инвазию, в противовес образованию цист, возможно, включают дистанционное микробное взаимодействие, так называемое чувство кворума, которое осуществляется с помощью специфического к Gal/GalNAc лектина, взаимодействий амеб с кишечной флорой, врожденного и приобретенного иммунного ответа
а) Этиология. Е. histolytica — паразитическое простейшее семейства Entamoebidae, обладает низкой инфицирующей дозой (<100 организмов), устойчива к хлору и остается стабильной в условиях окружающей среды. Эти свойства превращают ее в угрозу для источников пищи и водоснабжения, как это было при вспышке амебных абсцессов печени в Тбилиси (Грузия) в 1998 г. Способность разрушать ткани легла в основу ее названия — histolytica.
б) Эпидемиология. Большая часть заражений Е. histolytica происходит в развивающихся странах, включая Индийский субконтинент, Юго-Восточную Азию, страны Африки к югу от Сахары, а также Центральную и Южную Америку, в результате фекально-оральной передачи. Национальное серологическое исследование в Мексике выявило АТл к Е. histolytica у 8,4% населения.
В городских трущобах Форталезы в Бразилии 25% населения оказались носителями АТл к Е. histolytica, а распространенность ее среди детей в возрасте 6-14 лет составила 40%.
В Дакке (Бангладеш), где диарейные болезни — лидирующая причина смерти, заболеваемость амебиазом в год в когорте детей дошкольного возраста составляет 40%. Ежегодная заболеваемость амебным абсцессом печени — 21:100 000 населения в Хюэ (Вьетнам). По самым точным оценкам ВОЗ, инфекция Е. histolytica дает 34-50 млн симптоматических случаев болезни ежегодно во всем мире и около 100 000 смертей.
В США амебиаз стоит на 3-м месте в числе самых распространенных инфекций после лямблиоза и криптоспоридиоза (1,2:100 000 случаев среди населения США). Большинство случаев в промышленно развитых странах регистрируется у лиц, посещающих эндемичные регионы, и иммигрантов из эндемичных регионов, а также лиц, находящихся в специализированных учреждениях. У пациентов, вернувшихся из поездок, диарея — главная причина посещения врача, а амебиаз — вторая по частоте причина диареи у этой категории лиц.
Ранее сообщалось о высокой инфицированности Е. histolytica среди мужчин-гомосексуалов в США, что на самом деле отражает высокую распространенность инфекции непатогенной Entamoeba dispar в этой популяции. В Азии, напротив, амебиаз, обусловленный Е. histolytica, чаще всего выступает как первичный симптом при инфицировании ВИЧ и СПИДом из-за общего риска заражения как ВИЧ, так и амебиазом во время сексуальных практик между мужчинами.
Типичный пациент с амебным абсцессом печени в США — латиноамериканский иммигрант мужского пола в возрасте 20-40 лет. Некоторые группы находятся в зоне особого риска в отношении развития у них тяжелого амебиаза и включают очень молодых или пожилых людей с недостаточным питанием, беременных и пациентов, получавших лечение ГКС.
в) Патофизиология. Для инвазии Е. histolytica в кишечник организма-хозяина характерно уничтожение клеток кишечника паразитом. В процессе разрушения клетки организма-хозяина в экспериментальных исследованиях было выделено два последовательных этапа прикрепления — процесс, напоминающий «вгрызание», который называется амебный трогоцитоз, или контактная цитотоксичность, после которого следует фагоцитоз погибшей клетки-хозяина.
Первичный контакт паразита с хозяином происходит с участием галактозы паразита и специфичного лектина N-ацетил-d-галактозамина (Gal/GalNAc), который связывается с углеводными детерминантами кишечного эпителия организма-хозяина. Человеческие клетки погибают в результате апоптоза, вызванного Е. histolytica, — процесса, для которого требуется прикрепление к рецептору клетки-хозяина лектина Gal/GalNAc, а также внутриклеточных везикул паразита, содержащих кислоту и служащих, по всей видимости, транспортом для амебного белка, формирующего поры.
Е. histolytica запускает апоптоз в клетке хозяина путем прямой активации ее дистального апоптозного механизма; в течение нескольких минут от момента прикрепления Е. histolytica активируется каспаза 3, ингибитор каспазы 3 блокирует уничтожение Е. histolytica.
Мыши с дефицитом каспазы 3 или избыточной экспрессией bcl-2 обладают устойчивостью к амебной инфекции. Распознавание и поглощение погибшей в результате апоптоза клетки-хозяина необходимо для колонизации паразитом; в этот процесс вовлечено множество лигандов и рецепторов, включая лектин Gal/GalNAc, фосфатидилсериновый рецептор, богатый серином белок Е. histolytica, а также коллективы. После поглощения погибшей клетки-хозяина в инвазии в слизистую хозяина участвуют дополнительные факторы паразитирования. Например, Е. histolytica кодирует как минимум 44 гена цистеиновой протеазы, которые участвуют в распаде гликопротеинов кишечной слизи, поглощении внеклеточного матрикса, Hb и виллина, а также инактивации IL-18.
Врожденный иммунный ответ на амебную инфекцию включает активацию альтернативного комплементарного пути с привлечением нейтрофилов С3а и С5а к месту инфекции, но с устойчивым к амебам механизмом уничтожения, связанным с мембранным атакующим комплексом, содержащим лектин Gal/GalNAc. В мышиной модели кишечного амебиаза врожденный иммунитет обеспечивается за счет некроветворных клеток, что предполагает важность продукции эпителием цитокинов — ФНО-а, IL-1a, IL-6, IL-8, связанного с ростом онкогена-a и гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего фактора.
Гранулоциты представляют собой самый ранний врожденный клеточный ответ (в пределах 1-2 дней) и для кишечного, и для печеночного амебиаза. Истощение нейтрофилов или эозинофилов в мышиной модели происходит в результате обострения амебного заболевания печени и кишечника. К третьему дню инфекции задействуются также макрофаги и Т-клетки. Макрофаги становятся активными по отношению к амебам после их стимуляции in vitro IFN-γ, ФНО-α или колониестимулирующим фактором 1. Естественные киллеры могут играть важную роль отчасти и как источник IFN-γ, и как инфильтрирующие тучные клетки, которые участвуют в формировании врожденного иммунного ответа благодаря продукции IL-6 и ФНО-α.
Приобретенный иммунный ответ отражает антагонистическую роль IL-4 и IFN-γ в персистировании и клиренсе амебиаза соответственно. Инбредные мыши линии СВА восприимчивы к кишечному амебиазу и формируют быстрый фенотипический иммунный ответ Th2, а этот ответ губителен, поскольку ингибирование IL-4 может трансформировать ответ в полезный ответ в виде IFN-γ. Эффективный приобретенный иммунитет у людей связан как с системным ответом в виде IFN-y, так и с ответом в виде IgA в слизистой оболочке, направленным на лектин Gal/GalNAc.
Оказалось, что у детей с IgA слизистой, направленным против лектина Gal/GalNAc, в следующий год жизни было на 86% меньше новых инфицирований Е. histolytica. Аналогично риск амебиаза был на 50% ниже у детей в 50-м процентиле и выше благодаря выработке IFN-y мононуклеарными клетками периферической крови после их стимуляции растворимым амебным АГн. Состав микробиома кишечника связан с симптоматическим амебиазом, скорее всего, через индукцию воспалительного иммунного ответа.
г) Клинические проявления:
1. Бессимптомный внутрипросветный амебиаз. Наиболее частый тип амебной инфекции — бессимптомное носительство Е. histolytica с выделением цист. Все случаи инфекции Entamoeba moshkovskii, Е. dispar, а также 80% инфекций Е. histolytica протекают бессимптомно. Бессимптомные пациенты представляют риск для окружающих, так как являются источником новой инфекции, и риск для самих себя, так как у одного из 10-20 лиц амебиаз прогрессирует в симптоматическую инфекцию. Носительство связано с тем, будет ли инфекция протекать бессимптомно у детей, гетерозиготных по классу II, гаплотипу HLA DQB1*0601/DRB1*1501, которые, как оказалось, защищены от амебиаза с симптоматическим течением.
К тому же оказывается, что определенные генотипы Е. histolytica связаны со склонностью к колонизации как противоположностью инвазии.
2. Амебная диарея. Амебная диарея без дизентерии — самая распространенная форма амебиаза. Она определяется как диарея у лица, инфицированного Е. histolytica. Для диагностики амебной диареи не требуется наличие слизи или примеси крови в кале. В одном исследовании когорты дошкольников в Бангладеш частота заболеваемости амебиазом, диареей и дизентерией составила 45, 9 и 3% соответственно. Средняя длительность амебной диареи в одном исследовании составила 3 дня. В развивающихся странах, например в Бангладеш, ~2% случаев диареи протекают достаточно тяжело и делают необходимым провести исследование в условиях стационара.
3. Амебная дизентерия или колит. Амебная дизентерия или колит — диарея со слизью или макро- или микропримесью крови у пациента, инфицированного Е. histolytica. У 15-33% пациентов с диареей, вызванной Е. histolytica, отмечается также амебная дизентерия. Симптомы обычно появляются постепенно в течение 3-4 нед после инфицирования, сопровождаются болезненностью живота и нарастающей тяжелой диареей, что является основными жалобами. Удивительно, но повышенная ТТ наблюдается у меньшей части пациентов с амебным колитом. У детей младшего возраста могут быстро развиться инвагинация, перфорация, перитонит или некротический колит (рис. 2).
Рисунок 2. Эндоскопические и гистологические признаки кишечного амебиаза. А. Вид кишечного амебиаза при колоноскопии. B. Язвы толстой кишки размером 1-2 мм в диаметре при макроскопическом исследовании. C. Поперечный срез колбовидной язвы толстой кишки (окраска гема-токсилин-эозином, увеличение х20). D. Воспалительный ответ на кишечную инвазию Entamoeba histolytica (окраска гематоксилин-эозином, увеличением х100). E, F. Цисты Е. histolytica в физиологическом растворе (увеличение х1 000). G. Цисты в стуле, окрашенные йодом (увеличение х1000). H. Трофозоиты Е. histolytica с поглощенным эритроцитом в солевом растворе в образце стула (увеличение х1000). I. Трофозоиты в образце стула, окрашенные трихромом (увеличение х1000)
К нетипичным проявлениям амебного колита относятся токсический мегаколон (0,5% случаев, как правило, требуют хирургического вмешательства) и амебная гранулема (гранулезная ткань в просвете толстой кишки, которая по внешнему виду напоминает рак толстой кишки).
4. Амебный абсцесс печени. Амебный абсцесс печени в 10 раз чаще встречается у мужчин, чем у женщин; редко встречается у детей. Типичный пациент с амебным абсцессом печени в США — иммигрант из эндемичного региона, мужчина в возрасте 20-40 лет с ↑ ТТ, болями в верхнем правом квадранте живота, лейкоцитозом, аномальными уровнями трансаминазы и ЩФ сыворотки, а также дефектом печени, выявляемым при визуализации. Среди путешествующих средний интервал между контактом и клиническими проявлениями может составлять до 18 мес.. У большинства пациентов в течение 2-4 нед отмечаются ↑ ТТ, кашель и боли в правом верхнем квадранте или эпигастрии.
Вовлечение диафрагмальной поверхности печени может привести к развитию правосторонней плевральной боли и поднятию правого купола диафрагмы на РОГК (рис. 3). Типично увеличение печени с болезненностью при пальпации над печенью, под ребрами или в межреберных промежутках.
Рисунок 3. Рентгенологические и гистологические признаки внекишечного амебиаза. А. Право- и левосторонняя рентгенография органов грудной клетки в боковой проекции у пациента с амебным абсцессом печени. На рентгенограмме приподнят правый купол диафрагмы, признаки ателектаза. B. Сужение просвета, выявленное при ирригоскопии с бариевой клизмой у пациента с амебомой. C. Два абсцесса в правой доле печени и один абсцесс в левой доле у пациента с амебным абсцессом печени. D. Компьютерная томограмма брюшной полости; один абсцесс в правой доле печени и один абсцесс в левой доле печени у пациента с амебным абсцессом печени
При наличии в печени объемного дефекта ДД проводится между:
1) амебиазом (чаще всего у мужчин, ранее посещавших или живших в развивающихся странах);
2) пиогенным или бактериальным абсцессом (особенно у женщин, пациентов с холециститом, пожилых людей, лиц с СД и пациентов с желтухой);
3) эхинококковой кистой (может быть случайной находкой, так как такой процесс не сопровождается болью и ↑ ТТ);
4) раком.
У большинства пациентов с амебным абсцессом печени в сыворотке будут определяться циркулирующий АГн и АТл к амебам.
У детей с амебным абсцессом печени редко бывает боль в животе. У них чаще наблюдаются ↑ ТТ, вздутие живота, раздражительность и учащенное дыхание. Некоторые дети поступают в больницу с ↑ ТТ неясного генеза. Часто наблюдается увеличение печени, но информации о ее болезненности недостаточно. В одном отчете сообщалось о смерти пяти детей в возрасте до 5 лет из-за того, что врачи не заподозрили это заболевание.
Нетипичные внекишечные проявления амебиаза включают распространение абсцесса печени на плевру или перикард, а также абсцесс ГМ. Смерть обычно наступает в результате прорыва абсцесса печени в БП, ГК или полость перикарда, но может быть вызвана обширным поражением печени и печеночной недостаточностью.
5. Другие внекишечные формы амебиаза. Амебиаз органов грудной клетки — наиболее частый тип внебрюшного амебиаза после абсцесса печени, который встречается у 10% пациентов с амебным абсцессом печени. Он развивается при непосредственном распространении амебиаза из печени. Перикардиальный амебиаз — следующая по частоте форма внекишечного поражения и может развиваться в результате прорыва абсцесса левой доли печени в перикард или при распространении правостороннего плеврального амебиаза. Амебный абсцесс ГМ выявлялся у 0,5-5% пациентов с амебным абсцессом печени. Из 18 пациентов с подтвержденным амебиазом ГМ у 13 результаты первичного неврологического осмотра были нормальными.
Другие очаги инфекции встречаются редко, но сообщалось о формировании пузырно-прямокишечного свища и поражении глотки, сердца, аорты и лопатки. Кожная инфекция может развиться при распространении трофозоитов из прямой кишки на кожу перианальной области.
д) Диагностика. Наибольший эффект в диагностике амебиаза достигается при сочетании серологических исследований и идентификации паразита в кале или во внекишечных очагах инвазии с помощью ПЦР или обнаружения АГн (например, в гное, полученном при тонкоигольной аспирации из абсцесса печени). Исследование кала на яйца гельминтов и наличия паразитов в диагностике амебиаза не используется (табл. 1). Наиболее чувствительный диагностический метод — сочетанное использование определения E. histolytica-специфичного АГн или ПЦР плюс серологическое исследование.
Амебный колит можно также диагностировать с помощью колоноскопии, выявляющей характерные разрозненные язвы или эрозии с белым или желтым экссудатом, особенно в слепой кишке, в котором можно идентифицировать трофозоиты у 90% пациентов.
е) Лечение. Лечение инвазивной инфекции отличается от лечения неинвазивной инфекции, которую можно лечить паромомицином (табл. 2). Инвазивная инфекция требует лечения нитроимидазолом, в частности метронидазолом, тинидазолом, секнидазолом или орнидазолом. При амебном колите тинидазол ↓ неэффективность лечения и нежелательные эффекты по сравнению с метронидазолом. В редких случаях внезапного амебного колита есть смысл добавить АБ широкого спектра действия для подавления кишечных бактерий, которые могут проникнуть в БП.
Паразиты сохраняются практически у 1/2 пациентов, которые принимают нитроимидазол, поэтому для лечения внутрипросветной инфекции терапия должна сопровождаться паромомицином или ЛП второй линии - дилоксанида фуроат. Высокорезультативный лекарственный скрининг выявил, что ауранофин - ЛП, утвержденный FDA для лечения РА, обладает потенциальной активностью в отношении Е. histolytica. У пациентов с отсутствием эффекта от ЛП в течение 5-7 дней или с высоким риском прорыва абсцесса, что определяется диаметром полости >5 см либо наличием очагов в левой доле, следует рассмотреть вариант дренирования абсцесса печени. Для дренирования абсцесса печени используют чрескожную аспирацию иглой или дренаж катетером.
Хирургическое вмешательство иногда требуется для дренирования абсцесса печени при остром животе, ЖКК или токсическом мегаколоне.
ж) Профилактика. Возможность профилактики заболевания с помощью вакцинации лектином паразита Gal/GalNAc подтверждается значительными данными, полученными на основании исследований у человека, животной модели и в исследованиях in vitro. Эта вакцина для профилактики амебиаза у младенцев и детей в развивающихся странах находится на последних стадиях доклинической разработки. Улучшение санитарных условий, обеспечение чистой водой, а также безопасные сексуальные практики для предотвращения фекально-оральной передачи имеют большое значение, но не являются универсально эффективными из-за низкой инфицирующей дозы и устойчивости цист к хлору.
з) Прогноз. Терапия амебиаза эффективна. О случаях устойчивости к ЛП не сообщалось.
и) Свободноживущие амебы. При инфицировании свободноживущими амебами родов Naegleria, Balamuthia, Acanthamoeba и Sappinia в редких случаях может развиться инфекция ЦНС. Naegleria fowleri вызывает первичный амебный менингоэнцефалит, развивающийся у ранее ЗЛ (детей и молодых взрослых), которые за 2-5 дней до начала менингоэнцефалита плавали в открытом водоеме. В ЦСЖ отмечается полиморфноядерный плейоцитоз, а во влажном препарате можно увидеть подвижные амебы. У большинства пациентов заболевание стабильно прогрессирует вплоть до смертельного исхода.
В одном случае успешного лечения использовалась комбинация интратекального и в/в амфотерицина В, а также миконазола и рифампина перорально. Acanthamoeba может вызывать кератит у лиц с травмами роговицы (обычно вызванными контактными линзами), а также гранулематозный амебный энцефалит у пациентов с иммунодефицитом. Гранулематозный амебный энцефалит вызывается Acanthamoeba, Balamuthia и Sappinia; обычно он связан с очаговыми неврологическими симптомами и имеет подострое течение. Милтефозин должен входить в схему комбинированной терапии (табл. 3).
