Синдром опсоклонус-миоклонус-атаксии (миоклоническая энцефалопатия Кинсбоурна) у детей
Опсоклонус-миоклонус синдром (ОМС) впервые был описан в 1963 г. Кинсбоурном (Kinsbourne), который опубликовал под названием «миоклоническая энцефалопатия детей» серию случаев, установленных позднее Полом Сандифером (Paul Sandifer) в Лондонской детской больнице на Грейт-Ормонд-Стрит.
Опсоклонус-миоклонус синдром (ОМС) — редкое расстройство, которое характеризуется тремя основными симптомами: опсоклонус (быстрое движение глаз, асинхронное и колебательное), миоклонус и мозжечковая атаксия наряду с неврологическими признаками (например, раздражительность, бессонница). Степень выраженности неврологической симптоматики может очень сильно различаться, ее присутствие не является обязательным (Kinsbourne, 1963). Опсоклонус-миоклонус синдром (ОМС) реже встречается среди взрослых, чем среди детей.
Подавляющее число детских случаев манифестируют между первым и третьим годами жизни ребенка (Plantaz et al., 2000). В обеих возрастных группах заболевание проявляется или как паранеопластический синдром, или идиопатически без ясно определенной причины. Возможными пусковыми механизмами ОМС, как сообщалось, могут быть полиомиелит или другие энтеровирусные инфекции (Kuban et al., 1983; Sheth et al., 1995), свинка (Ichiba et al., 1988), и токсические и метаболические нарушения.
Паранеопластический опсоклонус-миоклонус-атаксия (ОМС) у взрослых главным образом связан с мелкоклеточным раком легких или молочной железы, тогда как у детей почти исключительно с нейробластомой. Опсоклонус-миоклонус синдром (ОМС) присутствует примерно у 3% пациентов с нейробластомой (Warrier et al., 1985). Имеются сообщения о том, что встречаемость нейробластома-ассоциированного и нейробластома-неассоциированного ОМС одинакова (Tate et al., 2005). Однако истинная частота нейробластома-ассоциированного ОМС предположительно выше, поскольку нейробластомы часто скрытые, трудны для выявления и могут спонтанно регрессировать.
Предположение об иммунной обусловленности опсоклонус-миоклонус-атаксии основано на наблюдениях успешной иммуносупрессивной терапии, наличии гипергаммаглобулинемии, плеоцитоза в ликворе с доминированием В-клеточного ответа (Pranzatelli et al., 2004) и интратекального синтеза IgG. Помимо этого в разных исследованиях указывалось наличие аутоантител у взрослых и детей, хотя общий перекрестно-реагирующий антиген пока не выявлен. У некоторых пациентов описаны анти-нейрофиламентные антитела.
У пациентов с нейробластомой, страдающих опсоклонус-миоклонус-атаксией, определялись анти-нейрональные антитела чаще, чем у пациентов без опсоклонус-миоклонус-атаксии (Antunes et al., 2000). В недавней работе аутоантитела, связывающиеся с поверхностью изолированных гранулярных нейронов мозжечка крыс, были обнаружены у 10 из 14 детей, страдающих ОМС (Blaes et al., 2005). Нейробластома, ассоциированная с синдромом Кинсбоурна, имела лучший прогноз для выживания, чем нейробластома в целом, наводя на мысль, что аутоиммунный фактор также ограничивает рост опухоли (Altman и Baehner, 1976). В подтверждение этой гипотезы можно привести недавно доложенный случай нейробластомы, обнаруженной только после лечения препаратом ритуксимаб (Chang et al., 2006).
Клиническая картина характерна и отличается от любых других состояний. Начало заболевания острое или подострое с атаксией походки или туловища, часто следующей за утратой способности ходить или даже сидеть в течение нескольких дней. Наиболее примечательной особенностью является наличие хаотичных, быстрых, разнонаправленных движений глаз, проявляющихся в виде внезапных вспышек, зачастую ускоряющихся при смене фиксации. Опсоклонус может возникнуть только через недели после начала атаксии.
Почти всегда это сопровождается интенсивным миоклонусом, который обостряется при попытке движений или эмоциональном стрессе. Клинический миоклонус не связан с какой-либо пароксизмальной ЭЭГ патологией. Процесс может затрагивать все части тела, включая конечности, туловище и лицо. Выраженная связь подергивания глаз и конечностей была названа «синдром пляшущих глаз и танцующих ног». Расстройства движения часто сопровождается тяжелой формой возбудимости, регрессом развития, изменениями личности и нарушениями сна. Скрытая нейробластома может присутствовать с некоторыми, но не со всеми симптомами ОМС.
Следовательно, у всех пациентов с длительной мозжечковой атаксией неустановленной этиологии следует предполагать диагноз нейробластомы.
Характер заболевания часто длительный, длящийся месяцы или даже годы, с рецидивами, возникающими после интеркуррентных респираторных инфекций или снижения дозы стероидов (Pohl et al., 1996). Постепенно, и особенно в сочетании с иммуносупрессивной терапией, интенсивность подергивания уменьшается и опсоклонус часто исчезает, вслед за миоклонусом конечностей.
Диагностическая работа с пациентами с подозрением на опсоклонус-миоклонус-атаксию включает углубленные поиски нейробластомы. Проводятся повторные полные обследования с ректальным исследованием, тщательной пальпацией, ультразвуковым исследованием и МРТ брюшной и тазовой полостей и многократные определения ванилилминдальной и гомованилиновой кислот (поскольку уровень этих компонентов может быть повышен незначительно, периодически или может вообще не увеличиваться) (Mitchell и Snodgras, 1990). Радионуклидное сканирование с метайодобензилгуанидином может еще больше улучшить чувствительность при определении нейробластомы.
Не существует стандартов курса лечения, отсутствуют публикации о проспективном исследовании направленного лечения при опсоклонус-миоклонус-атаксии. Удаление нейробластомы может улучшить течение ОМС у некоторых пациентов, но большинство нуждаются в иммуносупрессивном лечении. О различной эффективности сообщалось при применении стероидов, АКТГ, плазмафереза, иммуноглобулинов, циклофосфамидов и ритуксимаба (Pless и Ronthal, 1996; Pohl et al., 1996; Plantazet al., 2000; Hayward et al., 2001; Rudnick et al., 2001; Yiu et al., 2001; Mitchell et al., 2002; Armstrong et al., 2005; Pranzatelli et al., 2005; Chang et al., 2006; Burke и Cohn, 2008). Лечение может длиться годами, и нередко при снижении дозы или отмене терапии возникают рецидивы.
До настоящего времени не установлено препаратов, предупреждающих развитие нейропсихологических последствий. Рекомендована быстрая и сильная иммуносупрессивная терапия с целью минимизации резидуальной инвалидности, но до сих пор не было официальных доказательства её эффективности.
Во многих случаях исход неблагоприятный, и 70-90% детей, как сообщается, страдают стойкой инвалидностью, главным образом, когнитивными нарушениями, трудностями при движениях и расстройствами речи (Pohl et al., 1996; Hayward et al, 2001; Rudnick et al., 2001; Mitchell et al., 2002). Вопрос о том, может ли раннее и активное лечение улучшить длительный прогноз остается нерешенным.
Нейробластомы, ассоциированные с синдромом Кинсбоурна, имеют лучший прогноз для выживания, чем нейробластомы в общем, если предположить, что неврологические проявления у этих детей могут быть результатом неизвестного, возможно, аутоиммунного фактора, который также эффективен в контроле за ростом опухоли.
