МедУнивер - MedUniver.com Все разделы сайта Видео по медицине Книги по медицине Форум консультаций врачей  
Рекомендуем:
Неврология:
Неврология
Аневризма сосуда мозга
Ботулотоксин в медицине
Головная боль
Головокружение
Детская неврология
Комы
Менингит
Мышечные боли
Лечение в неврологии
Нейроанатомия
Поражения ЦНС
Поражения подкорки
Пропедевтика и синдромы в неврологии
Статьи по КТ, МРТ головного мозга
Статьи по КТ, МРТ позвоночника
Шейный остеохондроз
Форум
 

Метаболические миопатии у ребенка

Нарушение метаболизма гликогена или липидов или функции митохондрий также может поражать и мышечную ткань, как изолированное, или преобладающее нарушение, или как часть мультисистемного расстройства. Миопатия может быть перманентной, обычно с прогрессирующей слабостью, или интермиттирующей, с эпизодами миалгии, рабдомиолизом и миоглобинурией, часто спровоцированными физической нагрузкой или другими факторами.

Хотя идентификация клинических проявлений не вызывает трудностей, диагностика вызвавшего их метаболического нарушения может оказаться непростой задачей из-за сложности необходимых лабораторных анализов. Несмотря на наличие подробных описаний биохимических и генетических основ некоторых из этих расстройств, случаи эффективного лечения этих заболеваний удручающе немногочисленны и редки.

Нарушения гликолиза и гликогенолиза — нарушения накопления гликогена (ННГ). Расстройства гликолиза и гликогенолиза могут проявляться двумя различными способами. Для некоторых характерна перманентная и прогрессирующая слабость: это гликогенозы II, III и IV типов, и иногда другие редкие типы, такие, как недостаточность мышечной фосфоглюкомутазы (DiMauro et al., 1982; Sugie et al., 1988) и недостаточность мышечной фруктозы дифосфатазы (Kar et al., 1980). Другие проявляются интермитгирующими приступами слабости, мышечных болей и/или миоглобинурией; среди них недостаточность миофосфорилазы (болезнь МакАрдля), недостаточности фосфофруктокиназы и фосфоглицераткиназы (Aasly et al., 2000), осфоглицератмутазы, лактатдегидрогеназы и глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (Bresolin et al., 1989) и патология гексоаминидазы (Poulton и Nightingale, 1988).

В некоторых случаях классификация клинической картины вызывает затруднения, например, при летальной форме недостаточности фосфофруктокиназы младенцев (Danon et al., 1981; Servidei et al., 1986).

Болезни с нарушением обмена гликогена

а) Недостаточность кислой мальтазы (ННГ-II). Кислая мальтаза, лизосомальный фермент, присутствующий во всех тканях, гидролизует мальтозу до конечного продукта — глюкозы. Традиционно недостаточность кислой мальтазы подразделяют на три формы (младенцев, детей и взрослых), но, возможно, разделение детской и взрослой формы является искусственным (Winkel et al., 2005). Все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу и вызываются различными мутациями в одном и том же гене, GAA (хромосома 17q25.2-q25.3).

Недостаточность кислой мальтазы младенцев, известная также как болезнь Помпе или гликогеноз Па типа, дебютирует в среднем в возрасте 1-2 месяца и проявляется глубокой гипотонией, трудностями при кормлении, плохим прибавлением в весе, тяжелой задержкой развития моторики, слабостью, макроглоссией, прогрессирующей кардиомиопатией и сердечной недостаточностью. Иногда первым проявлением является патология сердца. Арефлексия отмечается у трети пациентов как результат поражения клеток передних рогов. Больные с гликогенозом типа Па крайне редко обретают способность самостоятельно переворачиваться.

Уровень креатинкиназы (КК) может быть нормальным, но обычно повышен. Диагностическим критерием являются гигантские комплексы QRS — признаки гипертрофии левого или обоих желудочков, очень короткие интервалы P-R, инверсия зубца Т и депрессия ST. Смерть наступает в среднем в 6-7 месяцев, 90% умирает в возрасте до одного года, и лишь единицы доживают до возраста старше 18 месяцев (van den Hout et al., 2003).

При детской форме болезни обычно поражаются только скелетные мышцы, и отмечается только медленно прогрессирующая слабость проксимальных отделов конечностей. Может развиться легкая гипертрофия икроножных мышц, поэтому заболевание можно ошибочно принять за одну из мышечных дистрофий. Чаще всего болезнь прогрессирует медленно, но существует подгруппа с ранним началом (в возрасте до двух лет) и быстро прогрессирует; эти пациенты становятся прикованными к инвалидному креслу и нуждаются в респираторной поддержке до достижения 15-летнего возраста (Hagemans et al., 2005а).

Взрослая форма болезни, известная как гликогеноз типа IIb, имеет такую же клиническую картину, как и ювенильная форма; эти две нозологии накладываются друг на друга, так как более чем у 50% пациентов, как сообщается, в детстве отмечались легкие нарушения. В значительном числе случаев требуется инвалидное кресло и респираторная поддержка (Hagemans et al., 2005b).

При всех трех типах болезни ее диагностика зависит от выявления вакуольной миопатии вследствие накопления гликогена, недостаточности α-глюкозидазы (<10%) в мышечной ткани, лейкоцитах или фибробластах. При младенческой форме отмечается тяжелая недостаточность фермента, при более позднем дебюте — менее тяжелая. В гене а-глюкозидазы было выявлено огромное количество мутаций. Для пренатальной диагностики исследуют трофобласты или клетки амниона. Разрабатывается энзим-заместительная терапия рекомбинантной человеческой α-глкжозидазой, ранние результаты которой обнадеживают (van den Hout et al., 2004).

б) Недостаточность ветвящего фермента (ННГ-IV) и деветвящего фермента (ННГ-III). Эти формы болезни обычно характеризуются преимущественным поражением печени. Описано четыре клинических фенотипа аутосомно-доминантной недостаточности де-ветвящего фермента (ННГ IIIа) (ген AGL, хромосома 1р21), включая генерализованные миопатии с дебютом в раннем детстве и подростковом возрасте (Kiechl et al., 1999). Хотя чаще всего наблюдаются выраженные истончение и атрофия дистальных отделов, порою развивается псевдогипертрофия (Marbini et al., 1989). Может развиваться сопутствующая кардиомиопатия. Диета с высоким содержанием белка может оказывать положительный эффект (Kiechl et al., 1999).

Болезнь накопления гликогена IV типа (ННГ-IV) — аутосомно-рецессивное расстройство, вызываемое мутацией гена, кодирующего ветвящий фермент гликогена (GBE1, хромосомы 3р12). Накапливается амилопектин-подобный полисахарид. Хотя большинство типов заболевания проявляется поражением печени, описаны нейромышечные формы; возраст дебюта заболевания варьирует от перинатального до врожденного, ювенильного или взрослого (Bruno et al., 2004). Перинатальная форма проявляется деформациями вследствие фетальной акинезии (FADS): множественными контрактурами суставов, водянкой плода, перинатальной смертью (Bruno et al., 2004). Диагностическим симптомом во время беременности может быть выявленная при УЗИ кистозная гигрома шеи плода (L’hermine-Coulomb et al, 2005).

Врожденная форма включает в себя гипотонию, гипорефлексию, кардиомиопатию, необходимость ИВЛ, и кардио-респираторную смерть в раннем младенчестве (Bruno et al., 2004; Giuffre et al., 2004). При детской форме преобладают миопатия или кардиомиопатия. Взрослая форма может проявляться изолированной кардиомиопатией (Bruno et al., 2004).

Основные группы гликогенозов

в) Болезнь МакАрдля (ННГ-V). Болезнь МакАрдля (недостаточность миофосфорилазы) является прототипом тех гликогенозов, которые проявляются интермиттирующими симптомами. Недостаточность миофосфорилазы препятствует мобилизации запасов гликогена мышечной ткани при физической нагрузке. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному механизму, хотя описана семья с несколькими поколениями (пораженных?) (Chui и Munsat, 1976). Болезнь МакАрдля вызывается множеством различных мутаций гена PYGM (хромосома 11 ql3), корреляция между генотипом и фенотипом не выявлена (Tsujino et al, 1993). Частота заболевания 1 на 50000 новорожденных (DiMauro и Tsujino, 1994).

Дебют заболевания, часто остающийся нераспознанным в течение многих лет, обычно происходит в течение первых двух десятилетий. Основные клинические проявления — непереносимость физических нагрузок, мышечные боли и крампи, возникающие вскоре после начала нагрузки. Эпизодическая слабость после нагрузок может быть вызвана рабдомиолизом, который ведет к миоглобинурии и, в тяжелых случаях, к острой почечной недостаточности. Однако у детей быстрая утомляемость может быть единственным симптомом, и у большинства больных детей уровень физической активности снижен из-за болей. Приступы могут провоцироваться не только физической нагрузкой, но также и другими факторами, например судорогами или высокой температурой (Ito et al., 2003).

Постоянная слабость может наблюдаться после многих лет болезни, особенно если имелись неоднократные атаки рабдомиолиза. Некоторые пациенты испытывают эффект «второго дыхания» (Braakhekke et al., 1986) и нормально переносят физическую нагрузку. Этот феномен возникает в большой степени вследствие перехода с глюкозы на свободные жирные кислоты в качестве субстрата метаболизма мышц.

Изредка у пациентов формируется другой фенотип, например врожденная миопатия, проявляющаяся задержкой развития (Cornelio et al., 1983) или дебютирующая в детстве медленно прогрессирующая слабость проксимальных отделов без крампи, миалгии или миоглобулинурии (Abarbanel et al., 1987). Описан летальный младенческий тип заболевания (Milstein et al., 1989). Иногда случайно выявляются бессимптомные пациенты с повышенным уровнем КК (Gospe et al., 1998; Bruno et al., 2000).

Уровень креатинкиназы (КК) у большинства пациентов умеренно повышен в покое и значительно повышается после физической нагрузки, особенно при сопутствующей миоглобинурии. При ЭМГ могут регистрироваться признаки миопатии. В качестве скринингового теста используется нагрузочный лактат-тест ишемии предплечья, при котором может выявляться отсутствие повышения уровня лактата и повышение содержания аммиака. Однако положительный результат теста не патогномоничен для дефицита миофосфорилазы, и поскольку тест может вызывать боль и крампи, а изредка и местный рабдомиолиз и компартмент-синдром, его применение у детей должно быть строго ограничено, проводить тест должен опытный персонал.

Хотя после анализа мутаций ДНК лейкоцитов биопсия мышечной ткани может и не понадобиться (el-Schahawi et al, 1996), при таком разнообразии проявлений и относительной неспецифичности и неопределенности симптомов у детей, биопсия мышечной ткани обычно, по крайней мере, в настоящее время, выполняется перед молекулярным генетическим подтверждением. При исследовании биоптата мышечной ткани выявляется умеренное увеличение количества субсарколеммного гликогена, а гистохимическими методами выявляется отсутствие фосфорилазы. После приступа может развиваться дегенерация мышечных волокон. Для уточнения диагноза необходимо гистохимическое подтверждение снижения активности монофосфорилазы (Servidei et al, 1988). Для исследования метаболизма мышц при болезни МакАрдля и других метаболических расстройствах (Argov и Bank, 1991), а также для обследования бессимптомных членов семей (Gruetter et al., 1990) используется фосфорная магнитно-резонансная спектроскопия.

Редкость этого заболевания делает невозможным в настоящее время проведение больших контролируемых терапевтических исследований. Систематический обзор опубликованных исследований указывает, что единственные методы лечения, возможно, дающие небольшой положительный эффект, это введение малых доз креатинина (60 мг/кг/сут. для взрослых) и прием сахарозы внутрь за 30 минут до физической нагрузки (Quinlivan и Веупоп, 2004). Сообщения о других методах лечения, включая диету с высоким содержанием белка, основываются на единичных фактах (Slonim и Goans, 1985). Рекомендуются регулярные умеренные упражнения после 5-10 минутной разминки для стимуляции эффекта второго дыхания (Haller, 2000; Ollivier et al., 2005).

г) Недостаточность фосфофруктокиназы (ННГ-VII или болезнь Таруи). Это расстройство вызывается мутациями М-субъединицы фосфофруктокиназы (ген PFKM хромосомы 12q13.3). В мышечной ткани присутствуют только М субъединицы, в эритроцитах выявлены М и L субъединицы, поэтому при недостаточности М субъединицы мышечным симптомам могут сопутствовать эпизоды гемолиза. Нарушения гликолиза вызывают крампи при физической нагрузке и миоглобинурию (DiMauro и Tsujino, 1994), как и при болезни МакАрдля. Однако у этих пациентов не наблюдается спонтанного эффекта второго дыхания в условиях, вызывающих «второе дыхание» у пациентов с болезнью МакАрдля (Haller и Vissing, 2004). Неонатальная форма характеризуется гипотонией, слабостью, дыхательной недостаточностью и деформацией суставов. Развивается поражение головного мозга, в течение первого года наступает смерть (Servidei et al., 1986).

д) Недостаточность киназы фосфорилазы В (КФ-В) (ННГ-VIII). Болезни накопления гликогена с недостаточностью киназы фосфорилазы — генетически и фенотипически гетерогенные состояния, поскольку мутации поражают различные субъединицы и изоформы фермента. Описано поражение мышц при мутациях, поражающих бета-субъединицы (ген РНКВ, хромосома 16q12-q13). Недостаточность КФ-В — нечастое заболевание, дебютирует в младенческом возрасте или раннем детстве слабостью и задержкой прохождения этапов развития моторики или же в более старшем детском или подростковом возрасте непереносимостью физических нагрузок, крампи и эпизодической миоглобинурией (Van den Berg и Berger, 1990; DiMauro и Tsujino, 1994). Может поражаться печень. Описана тяжелая миопатия, развившаяся в неонатальном периоде (Sahin et al., 1998; Buhrer et al., 2000).

Иногда при определении уровня креатинкиназы и гистологическом исследовании мышц могут отсутствовать патологические изменения, что может вызывать трудности при диагностике (Wilkinson et al., 1994).

е) Другие гликогенозы. Миопатия, проявляющаяся непереносимостью физических нагрузок и сопровождающаяся миоглобинурией была описана при недостаточности фосфоглицерат мутазы (ННГ-Х) (ген PGAM-M, хромосома 7р12-р13) (Vita et al, 1994; Hadjigeorgiou et al., 1999), недостаточности лактатдегидрогеназы (ННГ-XI) (ген LDHA, хромосома 11p15.4) (DiMauro и Tsujino, 1994) и недостаточности фосфоглицераткиназы (ННГ-IX) (ген PGK1, хромосома Xql3) (Sugie et al., 1989; Aasly et al., 2000). В 28 семьях с недостаточностью фосфоглицераткиназы, описанных Morimoto et al., (2003), у 13 пациентов отмечалось поражение мышц, у 7 из них — изолированное, тогда как обычно также наблюдалась или гемолитическая анемия, или задержка развития.

ж) Недостаточность миоаденилат деаминазы (МАДА). Недостаточность миоаденилат деаминазы (МАДА) (ген AMPD1 хромосомы 1р13-р21), аутосомно-рецессивный механизм наследования, была выявлена в образцах мышечной ткани пациентов с младенческой гипотонией, с дебютирующими в детстве прогрессирующими миотониями, и при самых разных нервно-мышечных расстройствах, а также у клинически здоровых пациентов. Значение этой недостаточности остается неясным (Mercelis et al., 1987; Walsh, 2006). Об этом диагнозе нужно помнить при обследовании пациентов с миалгией при физической нагрузке, утомляемостью и мышечными крампи с отечностью или болезненностью (Ashwal и Peckham, 1985; Sabina, 2000). Диагноз подтверждается, если при нагрузочном тесте ишемии предплечья отмечается нормальная выработка лактата, а уровень аммиака не повышается, но этот тест нельзя использовать у детей в повседневной практике.

Для подтверждения диагноза необходимо выявление недостаточности фермента в биоптате мышечной ткани. Ранее МАДА подразделялась на первичный и вторичный типы, но генетические исследования выявили одни и те же молекулярные дефекты при обеих формах (Verzijl et al., 1998).

- Также рекомендуем "Нервная система при нарушении обмена липидов у ребенка"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 15.1.2019

Медунивер Мы в Telegram Мы в YouTube Мы в VK Форум консультаций врачей Контакты, реклама
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.