Взаимовлияние токсинов на организменном уровне. Токсины в легочной системе
Роль взаимодействий на системном и организменном уровне изучается, к сожалению, менее интенсивно, но их значение несомненно. Наиболее очевидно оно в качестве механизма того, что было названо "физиологическим" антагонизмом токсичных веществ. В эксперименте с соединениями хрома-VI и марганца-П показано, что выживаемость мышей при внутрибрюшинном введении первого резко падает на фоне действия прозерина и несколько повышается на фоне атропинизации, но не изменяется под влиянием эфедрина или резерпина, в то время как влияние этих фармакодинамических агентов на летальность мышей при остром отравлении марганцем было диаметрально противоположным.
Анализ изменений сердечного ритма у крыс при иммобилизационном стрессе показал, что на фоне действия хрома резко возрастает процент животных, реагирующих по парасимпатическому типу, и снижается процент реагирующих по симпатическому, но при комбинированной хром-марганцевой интоксикации этот эффект хрома резко ослаблен. Противонаправленное влияние ядов на вегетативную нервную систему — одна из вероятных причин их антагонизма, и рассмотренный пример не является единственным.
Антагонистический характер комбинированного действия хрома и марганца, на которое авторы неоднократно ссылаются, является хорошим примером и в том отношении, что оно проявляется на разных уровнях биологической организации и находит разные объяснения, не исключающие, а взаимно дополняющие друг друга. Вместе с тем именно тот факт, что тип комбинированной токсичности оказывается совпадающим на всех уровнях и по самым разным показателям действия, указывает на вероятное существование какой-то наиболее фундаментальной причины антагонизма этих металлов, непосредственно или опосредованно лежащего в основе всех остальных его механизмов. Выяснение этой причины — дело будущего.
Упомянутое нами ранее фазовое торможение вызываемого диоксидом кремния пневмосклеротического процесса (силикоза) на фоне хронического умеренного воздействия сернистого ангидрида — это один из примеров того антагонизма, который трудно объяснить чисто локальными взаимодействиями на органном уровне. Однако на организменном уровне он может быть объяснен доказанным фактом развития при подобных экспозициях к раздражающим газам (в частности, к сернистому) состояния неспецифически повышенной сопротивляемости организма (СНПС) по Н.В.Лазареву.
Непосредственным же механизмом торможения силикозогенеза служит одно из проявлений этого состояния на клеточном уровне, а именно неспецифическое повышение резистентности легочных макрофагов к повреждающему (цитотоксическому) действию самых различных агентов и в том числе к достаточно специфическому по своим механизмам цитотоксическому действию диоксида кремния, являющемуся ключевым звеном патогенеза силикоза.
Этот своеобразный механизм весьма важен для любых комбинаций, в состав которых входит силикозогенная пыль, и мы еще коснемся его, рассматривая данную проблему так называемого сочетанного действия факторов. Однако для сочетания двух токсичных малорастворимых веществ, воздействующих на организм в виде ингалируемых аэрозолей, сходный феномен взаимного ослабления их цитотоксичности для макрофагов может объясняться не развитием СНПС или других изменений общей реактивности организма, а теми или иными конкурентными взаимодействиями на субклеточно-клеточном уровне, типа рассмотренных выше.
Так, при комбинированном действии бихромата калия и диоксида марганца подобное ослабление в уже упоминавшихся экспериментах С.Л.Балезина и Л.И.Приваловой наблюдалось не только на целостном организме, но и на изолированной культуре макрофагов.
Чем бы ни объяснялась защита альвеолярной субпопуляции легочных макрофагов от повреждения поглощаемыми цитотоксичными частицами, она должна приводить к снижению задержки этих частиц в легочной ткани и тем самым к существенному изменению всей последующей хемобиокинетики. Например, у крыс, которые в течение 4 мес ингалировали аэрозоль дезинтеграции диоксида марганца при средней концентрации приблизительно 2,2 мг/м3 и аэрозоль конденсации хромового ангидрида (0,05—0,06 мг/м3), содержание марганца в легких равнялось 327±12 мкг на орган, а при такой же ингаляции только диоксида марганца 90±28 мкг на орган.
Естественно, что такое снижение задержки металла в легких приводит не только к еще большему ослаблению его местного действия (в том числе на легочные макрофаги), но и к снижению токсических эффектов со стороны тех органов, куда он может попасть через кровь.