Неоднозначность комбинированного действия. Изоболы Леве токсичности
Наиболее часто отмечаемой является зависимость типа комбинированного действия от соотношения между компонентами смеси, в том числе при выражении их доз в долях тех или иных изоэффективных, например, в долях LD50 при анализе, основанном на понятии аддитивности доз. Наглядной демонстрацией этой зависимости может служить изобола комбинированного действия двух веществ по Леве.
Эта изобола строится в прямоугольных координатах, соответствующих дозам, выраженным указанным способом, при комбинации которых имеется та же 50 % вероятность летального или другого эффекта. Если точки на осях, соответствующие величинам ЭД50 или LD5o этих веществ при изолированном воздействии, оказываются соединенными прямой линией, то речь идет о полной аддитивности доз во всем их диапазоне.
Кривая, лежащая целиком выше этой прямой, представляет собой изоболу субаддитивности (антагонизма), а кривая, лежащая целиком ниже ее, — изоболой сверхаддитивности (синергизма), опять-таки во всем диапазоне доз. Использование компьютера дает возможность решения подобных задач и для многокомпонентных комбинаций с построением не линий, а поверхностей в р-мерном пространстве. Вместе с тем и для простейших бинарных комбинаций подобные изоболы "полной" аддитивности либо "полной" суб- или сверхаддитивности встречаются не слишком часто.
Напротив, показанная на рисунке изобола Леве для летального эффекта комбинации фтора и марганца (эксперимент В.И.Давыдовой) вполне типична. Такая двухфазная кривая демонстрирует, что в зависимости от преобладания в смеси того или иного компонента их действие может оказаться как аддитивным (по определению аддитивности доз), так и отличающимся от аддитивного с одним или другим знаком. Напомним лишь, что, говоря о преобладании, в этом случае имеют в виду соотношение доз не в массовом, а в эффективном измерении.
Анализ аддитивности доз, выраженных в единицах массы, может оказаться полезным для прогнозирования комбинированной токсичности конкретных смесей или в конкретных производственных условиях.
Тип комбинированной токсичности некоторых веществ может оказаться также различным и зависит от уровня и продолжительности токсического воздействия, а также от того, какой конкретно эффект оценивается. Например, антагонизм при . хронической экспозиции типичен для большинства эффектов резорбтивного токсического действия многих металлов, в частности для комбинации хрома и никеля, хотя на уровне остро действующих смертельных доз в определенных соотношениях те же авторы обнаружили при построении изоболы Леве и другие типы комбинированной токсичности.
Вместе с тем имеются данные о потенцировании хромом характерного действия ингалируемых соединений никеля на клетки альвеолярного эпителия типа II и накопление сурфактантного липида в легких. Настораживают также данные о супераддитивности мутагенного действия тех же двух металлов в тесте на трансформацию клеток млекопитающих, что указывает на возможность особой онкологической опасности сочетания этих двух металлов, безусловно канцерогенных для человека.
Ранее уже отмечен антагонизм хрома и марганца по действию на кровь. Этот тип комбинированной токсичности преобладает и по другим эффектам при хроническом действии, а также при однократном — не только по летальному эффекту, но и по цитотоксичности для легочных макрофагов как in vitro, так и in vivo. Вместе с тем едва ли можно считать благоприятным для организма усиление задержки хрома в печени при одновременном воздействии марганца.
Не исключена вероятность изменения преобладающего комбинационного эффекта также на разных фазах одного и того же хронического воздействия. Например, было обнаружено, что при чередующейся ежедневно экспозиции крыс к кварцевой пыли и к сернистому ангидриду развитие комбинированного (токсико-пылевого) пневмосклероза в течение нескольких месяцев отстает от чисто силикотического процесса, вызываемого ингаляцией только пыли, но позднее опережает его.
